一种合成厄达替尼的新方法

发布日期:2023/11/23 9:00:56

简介

厄达替尼，又名N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-异丙基-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6-喹喔啉基]-1,2-乙二胺，化学式为C₂₅H₃₀N₆O₂，相对分子量为446.5g/mol，CAS登录号为1346242-81-6，熔点为142℃，常温常压下形态为黄色固体。它是一种口服的pan-FGFR的酪氨酸激酶抑制剂，由杨森制药公司(Janssen)开发，自2008年起由纽卡斯尔大学(Newcastle)、Astex制药公司和强生(Johnson&Johnson)公司联合研发。并且由美国FDA批准上市的第一个针对FGFR3/FGFR2基因变异型局部晚期或转移性膀胱癌的靶向治疗药物，厄达替尼的结构可以看成是以喹喔啉为母核，在其基础上对其进行改造得到的衍生物。如右侧是吡唑基，左侧通过N原子连接了3,5-二甲氧基苯基以及2-(N-异丙基)-氨基乙基。结构相对简单，但是意义重大。

厄达替尼

合成方法

1、7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(5)的制备

室温下，将喹喔啉-2-醇(12，50.0g，0.34mol)加入到醋酸(200mL)中，搅拌得到悬浮液，向其中滴加液溴(65.1g，0.41mol)，大于30min加完，室温反应6h，将反应混合物倒入800g冷水中搅拌1h。抽滤取固体，分别用水(50mLx1)和甲醇(30mLx2)洗涤，80℃干燥 6h得到产物5(68.0g，88%)为黄色固体。

2、7-溴-2-氯喹喔啉(6)的制备

将化合物5(50g，0.22mol)与三氯氧磷(200mL)在100℃搅拌反应2h，将所得褐色悬浮液冷却至室温，缓慢加入到1L水中并搅拌1h。过滤取固体，分别用水(50mLx2)和甲醇(30mLx1)洗涤，80℃干燥6h后得到粗品6(55.0g)。将粗品6(55.0g)与120mL乙酸乙酯混合，搅拌并加热回流1h，冷却至15~20℃。过滤取固体，经乙酸乙酯(20mLx1)洗涤，55℃干燥6h得到淡黄色固体产物6(51.1g，95%)。

3、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(7)的制备

向反应瓶中加入N-甲基-4-溴吡唑(13，20.0g，124.2mmol)、联硼酸频那醇酯(14，31.6g，124.2mmol)、醋酸钯(0.28g，1.24mmol)、2-双环己基膦-2ˊ,4,6-三异丙基联苯(1.18g，2.48mmol)、乙酸钾(18.3g，186.3mmol)和二氧六环(120mL)的混合物，氮气置换2次，于100℃加热搅拌10h后，将反应混合物冷却至室温，加硅藻土垫过滤。滤液加400mL水稀释，经二氯甲烷(400mLx2)萃取，用水(400mLx2)洗涤有机溶液。减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物化合物7(24.6g，95%)，粗品直接用于下一步反应。

4、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(8)的制备

向反应瓶中加入化合物6(10.0g，41.1mmol)、化合物7(9.4g，45.2mmol)、碳酸钠(6.5g，61.6mmol)、三苯基膦(0.43g，1.64mmol)、醋酸钯(0.18g，0.82mmol)和二氧六环(70mL)的混合物，氮气置换2次，于100℃加热反应20h后，将反应混合物冷却至室温，垫硅藻土过滤。滤液用250mL水稀释，以乙酸乙酯(200mLx2)萃取，水(200mLx2)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到黄色固体产物8。将粗制品8(19.5g)与40mL乙腈混合，加热回流并搅拌1h后，冷却至15~20℃。过滤出固体，用乙腈(5mLx2)洗涤，在55℃下干燥6h，得到淡黄色固体8(10.6g，89%)，熔点145.4℃。

5、N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-异丙基乙二胺(17)的制备

室温下向3,5-二甲氧基苯胺(2，15.0g，98mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，分别加入化合物16(17.4g，117mmol)和三氟乙酸TFA(20.0g，175mmol)。搅拌1h后，再加入三乙基硅烷(23.0g，200 mmol)，继续反应10b后，用100mL10% Na₂CO₃水溶液稀释反应溶液。以二氯甲烷(80mLx1)萃取，合并有机相，再用水(120mLx2)洗涤。减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体17(22.0g，94%)，粗品直接用于下一步反应。

6、厄达替尼(1)的制备

向反应瓶中加入化合物8(40.0g，168mmol)，17(54.0g，184mmol)，Pd(OAc)₂(0.8g，3.6mmol)，Xantphos(4.0g，7.2mmol)，Cs₂CO₃(80.0g，252mmol)和300mL甲苯，氮气置换2次，加热至100℃，反应12 h。将反应液冷却至室温，加硅藻土过滤，滤液加300mL水和300mL乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(200mLx1)萃取，合并有机相，用水(300mLx2)洗涤。在减压条件下除去溶剂，得到粗品的黄色固体1(53.4 g)。粗品1(53.0g)和异丙醇(160mL)搅拌并加热至75℃后，搅拌1h。将溶液冷却至15~20℃，抽滤得到固体，用异丙醇(20mLx2)洗涤，在55℃干燥6h，得到熔点为175.2℃黄色固体厄达替尼(44.6g，89%)。

厄达替尼新的合成路线