非唑奈坦的一种制备方法

背景技术

非唑奈坦已开发作为NK-3受体的选择性拮抗剂，并可用作治疗化合物，特别是在治疗和/或预防性激素依赖性疾病方面的治疗化合物。非唑奈坦对应于(R)-(4-氟苯基)- (8-甲基-3-(3-甲基-1 ,2 ,4-噻二唑-5-基)-5 ,6-二氢-[1 ,2 ,4]三唑并[4 ,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)甲酮，在WO2014/154895中进行了描述。非唑奈坦片最早由比利时药企欧歌达有限公司（Ogeda）（前身为欧洲筛选有限公司，Euroscreen S.A.）开发，2017年，安斯泰来以5亿欧元（约合5.34亿美元）的价格收购了Ogeda，获得了这款药物的所有权利。安斯泰来预计到2025年美国将有2500万女性受到更年期VMS的困扰，而其在中国开展的非唑奈坦片3期MOONLIGHT 3™试验的主要结果也非常鼓舞人心，长期安全性得到进一步支持，这都显示出NK3受体拮抗剂治疗VMS的市场潜力巨大。它的合成也一直备受关注。

合成方法

1、取化合物(II) (490mg，3 .04mmol)和化合物(I) (1.0g(87mol％ 1.3含量) ，2.97mmol)置于MeOH中，将反应混合物在55℃至70℃的温度下搅拌6小时至8小时。TLC确认反应完成。蒸发反应混合物，并将粗产物通过硅胶快速色谱在DCM:MeOH洗脱液中纯化，得到1.13g(97％收率)黄色油状化合物(III)；

2、将以上制备的中间体(III)(1.05g，2.7mmol)溶解在DCM中，并用NaOH水溶液洗涤。干燥有机相，然后在室温下添加TFA(1.56mL，2.3g，7.5当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将水加入到反应混合物中，将沉淀物过滤并用水洗涤。分离各相，通过添加20％的NaOH水溶液将水相的pH调节至pH13。然后将NaCl添加到水溶液中，然后用DCM萃取。减压蒸发有机相，得到504mg化合物(IV)(78％收率)；

3、将中间体(IV)(450mg，1.88mmol)溶解在DCM中，然后添加饱和NaHCO₃水溶液，将混合物搅拌30分钟。在室温下向该混合物中逐滴加入4-氟苯甲酰氯(V) (220μL，1当量)。将反应在室温下搅拌约20分钟至过夜的时间，并通过TLC监测反应进程。反应完成后，分离各相，将有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发，以得到745mg的粗非唑奈坦(110％收率)。粗产物和第二批产物通过快速色谱法使用MeOH:DCM纯化，然后重结晶(EtOH/H₂O)得到纯的非唑奈坦。

参考文献

[1]欧歌达有限公司. 氘代非唑奈坦:CN201880046709.1[P]. 2020-05-29.