卡巴他赛一种新的合成方法

背景技术

卡巴他赛(I)，英文名Cabazitaxel，化学名(2a,5β,7p,10β,13a)-4-乙酰基-13-{(2R,3S)-3[(叔丁基氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酸}-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基-丙烷-2-酮，是由赛诺菲一安万特公司研发的紫杉烷类微管抑制剂抗肿瘤药，与泼尼松联用治疗晚期前列腺癌，2010年6月17日美国FDA批准上市。

鉴于卡巴他赛的原有合成路线耗时长、效率低、产品纯度不高，本文参考有关类似物制备方法，提出了新的卡巴他赛合成路线：10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化，生成C-7，C-10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ(Ⅲ)；将Ⅲ与(3R,4S)-3-(1-乙氧乙氧基)-2-氧-4-苯基-吖丁啶羧酸叔丁基酯(IV)进行缩合，生成化合物N-叔丁氧羰基(2R,3S)-3-苯基0-(1-乙氧基乙基)异丝氨酸-7,10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ-13-酯(V)；V通过酸性条件脱去1-乙氧基乙基得到卡巴他赛(I)。

合成方法

1、C-7,C-10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ(Ⅲ)的合成

将化合物II 5.45g(10mmol)溶于110mL无水四氢呋喃中，降温至-30℃，滴加双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液16.4mL，滴加结束后，再滴加硫酸二甲酯2.85mL(30mmol)，滴加结束后，自然升温反应过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液55mL、20%冰乙酸水溶液33mL，将反应液蒸馏至干。在蒸干品中加入二氯甲烷160mL和饱和氯化钠110mL溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏后得粗品4.9g，粗品经过硅胶柱层析[洗脱液:乙酸乙酯-正己烷(2:1,体积比)]分离，得类白色固体即化合物Ⅲ3.7g，纯度94.4%。

2、N-叔丁氧羰基(2R,3S)-3-苯基O-(1-乙氧基乙基)异丝氨酸-7,10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ-13-酯(V)的合成

将化合物Ⅲ 2.86g(5mmol)和IV 2.68g(8mmol)溶于52mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，降温至-40℃，加入NaH 0.19g，搅拌10min后滴加双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液3.8mL，滴加结束后，控制温度-30~-20℃反应过夜，然后加入20%冰乙酸水溶液4mL，蒸干后用乙酸乙酯60mL溶解，再加入饱和氯化钠溶液45mL萃取分层，收集有机层，蒸干后得类白色固体即化合物V3.2g，纯度 71.2%。

3、卡巴他赛(I)的合成

将化合物V 5.87g(5mmol)用甲醇和冰乙酸的混合溶液(1:1,体积比)120mL溶解，控制温度50~60℃反应3h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，再加入饱和氯化钠溶液70mL萃取分层，有机层蒸干得白色固体即卡巴他赛粗品4.2g，纯度81.2%。将粗品用甲醇84mL溶解，再加入纯化水210mL精制，得白色晶体即卡巴他赛(I)3.8g，纯度99.36%。

参考文献

[1]李靖,姚全兴,王信见,等. 抗肿瘤药卡巴他赛的合成[J]. 化学与生物工程,2013,30(10):51-53. DOI:10.3969/j.issn.1672-5425.2013.10.013.