泰妥拉唑的合成

背景及概述^[1][2]

泰妥拉唑(Tenato prazole，TU- 199)是由日本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制开发的一种新型胃H +/ K+ —ATP 酶抑制剂(即质子泵抑制剂)，用于治疗消化性溃疡。与其它同类品种相比，本品抑制H +/K + —ATP 酶的活性更强，对各种试验性溃疡均有效，而且稳定性有了显著提高。本品和其它质子泵抑制剂相比，化学性质稳定。国内曾对来自葡萄牙、巴西、印度、中国等13 个国家的34 个奥美拉唑制剂的稳定性作了测定。结果表明，只有6 个产品(18%)在试验期间呈现良好的物理和化学的稳定性。27 个产品(79 %)较差(含中国产品)，其活性成分出现了明显的化学分解，物理性质如颜色和溶出度等亦出现相应变化。

适应症^[1]

治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症与胃酸分泌失调有关的疾病。

临床研究^[1]　

TU -199 是抗消化性溃疡质子泵抑制剂的新一代产品，它疗效显著，明显优于其它产品，副作用小而轻，FDA 医药评论家Gallo -Tones确证了它的安全性，认为长期维持治疗耐受性良好，长期治疗副反应与短期治疗相似。它能显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好。疗效比目前临床广泛使用的同类产品奥美拉唑(商品名为洛赛克)强7 倍。

合成^[2-3]

方法1：通常由中间体硫醚化合物氧化成亚砜化合物得到，一般要经过以下几个反应过程：① 2-巯基-5-甲氧基咪唑并［4，5-b］吡啶( 2) 的合成。② 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐( 3)的合成。③ 由中间体2 和3 反应合成2-( 4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲硫基) -5-甲氧基咪唑并［4，5-b］吡啶( 4) 。④ 将4 氧化得到1。合成路线见图：

方法2：法以2，6-二氯吡啶为起始原料，经硝化、氨解、取代、还原、环合、烃化、氧化7 步反应合成泰妥拉唑(1)。

1）3-硝基-2，6-二氯吡啶(3)的合成

于250 mL 三颈瓶中加入发烟硫酸130.5 g(含质量分数20 %～ 23 %的SO3)，搅拌下缓慢加入2，6-二氯吡啶(2)29.5 g(0.20 mol)，有白色气体逸出，内温上升，反应液呈土黄色。冰盐浴冷至内温0 ℃，缓慢滴加混酸40 mL(浓硫酸30 mL 、浓硝酸10 mL)，内温上升，反应液颜色变浅。撤去冰盐浴，加热至内温120 ℃，维持5.5 h，其间有棕色气体(NO2)逸出，反应液颜色加深。反应结束，将反应液缓缓倾入到2.5 mol·L-1的氢氧化钠溶液1 500 mL 中，析出大量黄色固体，再用同样的碱液调节pH =12 。抽滤，水洗滤饼，干燥，得黄色固体(3)25.3 g，mp 64 ～ 68 ℃，收率69.2 %。

2）2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(4)的合成

于500 mL 三颈瓶中加入化合物3 54.0 g(0.28 mol)、无水乙醇125 mL，室温通氨气1 h，放热。固体渐渐溶解，反应液呈橙黄色，随后又有固体析出，反应液颜色变浅。反应瓶密闭，于室温搅拌反应4 h 。反应完毕，将反应液倾入200 mL蒸馏水中，析出大量黄色固体，放入冰块冷却以使产物析出完全。抽滤，水洗滤饼，干燥，得黄色粉末状固体(4)33.8 g，mp 194 ～ 198 ℃，收率83.4 %。

3）2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶(5)的合成

于500 mL 单口瓶中加入无水甲醇310 mL，搅拌下缓慢投入切好的钠片2.7 g(0.117 mol)。待金属钠完全溶解，加入化合物4 20.3 g(0.117 mol)，加热回流2 h 。反应完毕，将反应瓶静置至室温，上层清液减压浓缩至干，与下层固体合并，加水使产物充分析出。抽滤，水洗滤饼，干燥，得黄色粉末状固体(5)14.0 g，mp 166 ～ 167 ℃，收率87.5 %。

4）2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶(6)的合成

于250 mL 三颈瓶中加入90.0 g(0.40 mol)氯化亚锡及130 mL 浓盐酸，搅拌使氯化亚锡溶解。缓慢加入中间体5 20.0 g (0.12 mol)，保持内温40 ℃以下搅拌反应4 h 。反应完毕，将反应液倾入烧杯中，用氢氧化钠溶液调节pH =14 。放置至室温，用乙酸乙酯(120 mL ×3)提取，再用饱和氯化钠溶液洗有机层两次，于40 ℃水浴旋干，得紫色粉末状固体(6)13.9 g，收率84.7 %。

5)5-甲氧基-2-巯基咪唑[ 4，5b] 吡啶(7)的合成

于250 mL 三颈瓶中加入5.9 g(87 mmol)氢氧化钾、50 mL 无水乙醇、11.3 mL 蒸馏水、5.3 mL(87 mmol)二硫化碳，搅拌使氢氧化钾溶解。加入中间体6 11.0 g，反应液呈紫红色，加热回流4 h，反应液颜色逐渐变浅，最后呈橙红色。稍冷，加入少许活性炭，再回流10 min 。趁热过滤，滤液放冷，用冰醋酸调节pH 值4.0 ～ 5.0，析出大量白色固体。抽滤，水洗滤饼，干燥，得白色粉末状固体(7)11.3 g，mp 222 ～ 225 ℃，收率79.1 %。

6)2-[ 2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶甲硫基] -5-甲氧基咪唑[ 4，5-b] 吡啶(8)的合成[10]

于250 mL 三颈瓶中依次加入7.27 g(0.04 mol)中间体7、60 mL 体积分数95 %的乙醇、20 mL0.5 mol·L-1的氢氧化钠，搅拌至全溶，升温。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐4.5 g，回流反应12 h 。减压下旋转蒸发回收乙醇，向残留物中加入300 mL 二氯甲烷使溶解，再向溶液中加稀碱溶液搅拌，滤液分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层。加入无水硫酸钠干燥过夜，次日回收二氯甲烷，得白色粉末状固体(8)11.08 g，mp 143.3 ～ 145.7 ℃，收率83.9 %。

7)2-[ 2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)吡啶甲磺酰基] -5-甲氧基咪唑并[ 4，5-b] 吡啶(1)的合成

于2 000 mL 三颈瓶中加入16.6 g(0.05 mol)中间体8 、1 500 mL 二氯甲烷，搅拌溶解。将瓶内溶液保持在5 ～ 20 ℃，加入17.24 g(0.1 mol)间氯过氧苯甲酸的300 mL 二氯甲烷溶液，向反应液中加入1 mol·L-1 碳酸钠200 mL(逐渐加入，

保证反应瓶内温度在20 ℃左右)，搅拌10 min 。分出二氯甲烷层，用二氯甲烷(20 mL ×3)提取水层至二氯甲烷层无色，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥12 h 。滤除干燥剂，滤液用旋转蒸发仪回收二氯甲烷，得淡粉色固体，用乙醚洗涤15 min，抽滤，室温放置，真空干燥，得白色粉末状固体(1)7.12 g，收率82.0 %，mp 172 ～ 174 ℃。

主要参考资料

[1] 抗溃疡新药——泰妥拉唑

[2] 抗溃疡药泰妥拉唑的合成

[3] 新型质子泵抑制剂泰妥拉唑合成的研究进展