盐酸奥布卡因的一种合成方法

背景技术

盐酸奥布卡因又名盐酸丁氧普鲁卡因，中文化学名为2‑(二乙氨基)乙基4‑氨基‑3‑丁氧基苯甲酸酯盐酸盐，相应的英文化学名为2‑(Diethylamino)ethyl4‑amino‑3‑ butyloxybenzoate monohydrochloride，盐酸奥布卡因是一种苯甲酸酯类局部麻醉药，通过阻断作用位点附近的感觉神经末梢神经冲动的传播和传导而发挥局部麻醉作用。该药临床主要适用于眼科领域内的表面麻醉，也可适用于耳科、鼻科、喉科以及泌尿科等领域的表面麻醉。

英国专利GB654484A报道的盐酸奥布卡因制备路线以3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸为原料，经过酯化、醚化、水解等七步反应最后制备得到了盐酸奥布卡因。该路线合成步骤较长，且用到了氯化亚砜、雷尼镍等对设备要求较高的试剂，不利于工业化生产。中国专利CN106810463A报道了一条盐酸奥布卡因的制备路线，该路线以3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸乙酯为原料，经过取代、水解、酯化、还原、成盐等五步反应制备得到了盐酸奥布卡因，该路线中使用了二乙氨基氯乙烷，该物质属于监控化学品，市场上不易购买；该路线中也使用了N ,N‑二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，存在引入基因毒杂质N ,N‑二甲基亚硝胺(NDMA)的风险；最后一步使用了还原剂水合肼，为遗传毒性杂质，这些溶剂试剂在原料药生产工艺中应该避免使用。

上述专利所公开的盐酸奥布卡因制备工艺均存在一些问题，不利于原料药工业化生产。因此我们需要开发出一种更高效、更节能、原料更简单易得，工艺步骤合适，更适用于工业化生产的盐酸奥布卡因合成方法。

合成方法

(1)3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)的合成

反应瓶中加入3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅱ)19.71g(0.10mol)，1‑溴丁烷16.44g(0.12mol)，碳酸钾13.82g(0.10mol)，丁酮98.55mL，磁力搅拌，搅拌速率为200rpm，升温至70℃，反应4h。反应完后，降温至室温，抽滤，滤液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂后得到22.29g类白色固体，即3‑丁 氧基‑4‑硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)，摩尔收率88.03％。

(2)盐酸硝基奥布卡因(化合物Ⅳ)的合成

反应瓶中加入3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸甲酯(化合物Ⅲ)20.00g(0.08mol)，2‑(二乙氨基)乙醇18.51g(0.16mol)，氢氧化钠0.32g(0.008mol)，正庚烷100mL，磁力搅拌，搅拌速率为200rpm，升温至90℃，反应6h。反应完后，反应液用100mL水洗涤两次后静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤得滤液。滤液室温下搅拌，滴入浓盐酸，调节pH=2～3，随着盐酸的滴入,不断有白色固体析出。调节完毕后，搅拌2h，抽滤，滤饼置于真空干燥箱中40℃真空干燥12h，得类白色固体23.46g，即为盐酸硝基奥布卡因(化合物Ⅳ)，摩尔收率86.67％。

(3)奥布卡因(化合物Ⅴ)的合成

反应瓶中加入盐酸硝基奥布卡因(化合物Ⅳ)20.00g(0.05mol)，还原铁粉(80目)11.17g(0.20mol)，纯化水100mL，磁力搅拌，搅拌速率为250rpm，升温至80℃，反应4h。反应结束后，抽滤，得滤液，滤液加入饱和碳酸氢钠溶液100mL，充分混合后，用250mL二氯甲烷萃取三次，静置分液，得有机相。有机相减压蒸馏除去溶剂，得到15.16g油状物，即为奥布卡因 (化合物Ⅴ)，摩尔收率92.16％。

(4)盐酸奥布卡因(化合物Ⅰ)的合成

取干燥洁净的反应瓶配有尾气吸收装置，加入奥布卡因 (化合物Ⅴ) 15.00g(0.05mol)，丁酮75mL，磁力搅拌，搅拌速率为200rpm，控温T＝‑5～0℃，通入氯化氢气体，随着气体的通入,不断有固体析出。当pH＝2～3时，停止通气，在‑5～0℃下搅拌析晶4h。时间到后，抽滤，滤饼置于真空干燥箱中40℃干燥12h，得到15.76g白色固体，即为盐酸奥布卡因 (化合物Ⅰ)，摩尔收率91.39％。

参考文献

[1]扬州中宝药业股份有限公司. 一种盐酸奥布卡因的合成方法:CN202110509609.1[P]. 2021-07-30.