依来曲普坦的说明书

背景及概述^[1][2]

依来曲普坦是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体拮抗剂，并对5-HT受体有高度亲和力，对人体5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受体有中度亲和力，对其他多种受体（β受体、腺苷A1，多巴胺D1、D2，毒蕈碱和阿片受体）及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性。人体5-HT1B受体介导颅内血管收缩，5-HT1D受体主要位于三叉神经末梢突触前，因此依来曲普坦可能通过与上述受体结合来抑制神经肽的释放，并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。

已知依来曲普坦能够治疗高血压、呕吐、抑郁症、焦虑症、饮食疾患、肥胖症、药物依赖症、阵发性头痛、疼痛、慢性发作的偏头痛和与血管疾患有关的头痛。依来曲普坦的胃肠给药方式，如Relpax的片剂，口服后经胃肠道吸收，达峰时间约为1.5h，生物利用度约为50%，与高脂食物合用时药时曲线下面积和峰浓度增加20%～30%。

依来曲普坦还受多种影响肝药酶活性药物的影响，严重肝受损者禁用。 如何获得一种依来曲普坦的非胃肠道给药剂型，以使其起效迅速，避免药物的首过效应，提高生物利用度，减少单剂用药量，从而降低不良反应，并扩大在特殊患者中（不宜口服给药的患者或重急症患者）的应用，成了依来曲普坦人体给药剂型的一个改进方向。 

用法用量^[3]

氢溴酸依来曲普坦(Relpax)，薄膜包衣片，20 mg，40 mg，6片/盒，辉瑞制药。po，40 mg，必要时2h后可重复给药，但不得超过80 mg/d。

药理^[2] 

本品与 5HT1B、5HT1D 和 5HT1F 受体具有高度亲和力，与 5HT1A 、 5HT1E、5HT2B 和 5HT7 受体的亲和力次之，与 5HT 2 A、5HT 2 C、5HT 3、 5HT4、5HT5A 和 5HT6 受体几乎无亲和力。此外，本品与肾上腺素α1、α2 或β受体，多巴胺 D1 或 D2 受体，毒蕈碱受体或阿片受体无明显亲和力。

针对5HT受体激动剂治疗偏头痛的药理机制，已提出两种理论：⑴ 颅内血管 (包括动静脉吻合) 上的5HT1 受体活化，导致血管收缩，从而缓解偏头痛症状；⑵三叉神经系统的感觉神经末梢上的 5HT 1 受体活化，抑制致炎神经肽的释放。麻醉狗试验发现，高剂量本品可降低颈动脉血流量，且动脉压仅出现轻微的升高。本品选择性作用于颈动脉血流，但可观察到冠状动脉直径的缩小。对大鼠试验发现，本品可抑制三叉神经活性。

药代动力学^[2]

本品口服吸收良好。在健康志愿者中，达峰时间 (Tmax ) 约为1.5小时；在中至重度偏头痛患者中，Tmax 约为2.0小时。平均绝对生物利用度约为 50%。与高脂食物同时服用时，本品的 AUC 和 Cmax 可增加 20%～30% 。本品静脉注射后分布容积约为 138L ，与血浆蛋白结合率约为 85%。

本品主要由细胞色素 P450 酶系的 CYP3A4 代谢，目前唯一已知的活性代谢物为 N- 脱甲基依来曲普坦，其 t1/2 约为 13 小时，血浆浓约为母体化合物的 10%～20%。本品的终末消除 t1/2为 4 小时，口服后平均肾清除率约为3.9 L/h，非肾清除率约占总清除率的 90%。

临床评价 ^[2]

7项随机双盲安慰剂对照研究评 价了本品治疗偏头痛的疗效。受试均为成人，平均年龄40岁(18～78岁)，共有约4700例中至重度偏头痛者，分别接受本品20、40 和80mg 治疗。在服药后2小时判定受试者的头痛反应即是否由中或重度头痛转为轻微头痛或无疼痛。此外，对相关症状如恶心、呕吐、畏光和畏声亦予以评定。

结果发现，20、40 和 80mg 剂量组中，服药 2 小时后头痛改善的患者比例 (分别为 50.8%、 60.9%和67.5%) 明显高于安慰剂组 (26.5%)。此外，与安慰剂组相比，治疗组患者的偏头痛相关症状 (如畏光、畏声和恶心等) 的发生率下降。另一项安慰剂对照研究中，对舒马普坦治疗无效的 466 例患者，使用本品 40 或 80mg 治疗，在用药 2小时内记录患者的偏头痛症状和治疗效果。

结果，40 和 80mg 剂量组的有效率分别为59% 和 70%，安慰剂组为 30%。2 小时后头痛完全缓解者的比例，两种剂量组分别为 35% 和 42%，安慰剂组为 7 %。此外，与偏头痛相关的恶心等症状在治疗组中的发生率较低。

不良反应^[2]

本品耐受性好，大多数不良反 应较轻微，且为一过性，其中最常见的不良反应有无力、恶心、眩晕、嗜睡，均与剂量相关，其他尚有感觉异常、潮红、胸痛、腹部不适、口干、消化不良和咽痛等。本品严重的不良反应为心脏疾病，如 冠状动脉痉挛、一过性心肌局部缺血、心肌梗死、室性心动过速、心室纤颤等。对有心脏疾病易患因素者，本品甚至可能引起死亡，但发生率很低。

注意事项^[2]

本品仅用于确诊的偏头痛患者，不宜作为偏头痛预防药物使用；除非在全程心脏监护下，本品一般不适用于有心脏疾病易患因素 (如高血压、高胆固醇血症、吸烟、肥胖、糖尿病、冠心病家族史等) 的患者；本品首次剂量应在专业人士监督下使用；本品仅在非常必要的情况下才可用于孕妇，哺乳期妇女慎用；不推荐在65岁以上和18岁以下人群中使用本品。

本品禁用于以下人群：局部缺血性心脏疾病如心绞痛、心肌梗死等患者；脑血管疾病如卒中等患者；外周血管疾病如局部缺血性肠疾病患者；血压未得到控制的高血 压患者；偏瘫型或基底型偏头痛患者；对本品及其制剂成分过敏者；严重肝功能损害者。

本品主要由 CYP3A4 酶代谢，因此与 CYP3A4酶抑制剂之间可能发生相互作用，如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮 (nefazodone)、克拉霉素、利托那韦 (ritonavir) 和奈非那韦 (nelfinaivr) 可增强本品的药理作用，与上述药物合用时，至少应间隔72 小时。普萘洛尔也可增强本品含的药理作用。本品与其他含麦角类药物以及其他5HT1受体激动剂合用时应至少间隔 2 4 小时。万一本品使用过量，尚无特效解毒剂，建议采取支持治疗如保持通风、充分吸氧等，同时严密监测患者的心脏功能。

制备 ^[4]

以 5-溴吲哚为原料，经傅克酰化、LiAlH4 还原、TBSCl 保护、Heck 反应及 Pd /C 还原共 5 步反应制得目标化合物。

步骤1：(R) -3-( N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基) -5-溴-1H-吲哚( 2) 的制备

将 5-溴吲哚 5.9 g ( 30 mmol) 、无水氯化锌 9.0 g( 66 mmol) 、无水二氯甲烷 150 mL 加入到干燥的三颈瓶中，冰浴下，加入溴乙基格氏试剂 15 mL( THF，2.0 mol·L) ，向反应体系中滴加 N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯 8.8 g ( 33 mmol) ，继续反应 3 h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤；上层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚(体积比 1∶1) 结晶，得白色固体( 2) 10.1 g，mp 206 ～ 208 ℃，收率 79%。

步骤2：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 3b) 的制备

在氮气保护下，将 3.8 g LiAlH4、210 mL THF 加入到干燥的三颈瓶中，滴加 14.6 g ( 34 mmol) 化合物2 的 THF 溶液270 mL，回流21 h。冷却，加入第二份 LiAlH4 700 mg，回流 4 h。冷却，再加入第三份 LiAlH4 500 mg，回流24 h，滴加 20 mL 水淬灭反应。向反应溶液中滴加 5 mol·L氢氧化钠水 溶液 50 mL，过滤，浓缩有机相，快速柱色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氨水( 体积比 90∶10∶5) 洗脱， 得白色泡沫状固体产物( 3b) 9.8 g (理论产量 9.9 g) ，收率 99%。

步骤3：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1-叔丁基二甲基硅基-吲哚( 4) 的制备

在干燥的三颈瓶中加入 2.63 g ( 9.0 mmol) 化合物 3b、90 mL无水THF，冰浴下加入氢化钠 0.32 g( 13 mmol) 、叔丁基二甲基氯硅烷 1.91 g ( 12 mmol)，室温搅拌 2 h。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，得淡黄色油状产物(4) 3.65 g，收率 100% 。

步骤4： N-苄氧基羰基-D-脯氨酰氯( 5) 的制备 氮气保护下，将 9.9 g( 40 mmol) N-苄氧基羰:基-D-脯氨酸溶于15 mL 无水二氯甲烷中，滴入新制的草酰氯 5.1 mL( 60 mmol) ，搅拌 2h( 副产物 HCl 用尾接管连碱液中和)。减压蒸出溶剂和过 的草酰氯，粗品用二氯甲烷带水蒸馏至干，得淡黄色油状产物( 5) 10.7 g，收率 100%，可直接用于下一步反应。

步骤5： ( R) -5-( 2-苯磺酰基乙烯基) -3-( N-甲基吡 咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 6) 的制备

氮气保护下，将 1.22 g ( 3 mmol) 化合物 4、34 mg( 0.15 mmol) 醋酸钯、82 mg ( 0.27 mmol) 配体( o-tolyl) 3P、610 mg( 3.6 mmol) 化合物 5、20 mL DMF、1 mL( 6.9 mmol) 三乙胺加入到圆底烧瓶中，回流反应 24 h。冷却，稀盐酸淬灭反应后用 1.25 mol·L氢氧化钠水溶液调节 pH 值为 8，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，真空干燥，得白色产物( 6) 1.09 g，收率 96%，mp 90 ～ 92 ℃。

步骤6：依来曲普坦( 1) 的合成

将740 mg( 1.9 mmol ) 化合物 6 溶于 30 mL 丙酮中，加入0.3 mL 水，滴加0.15 mL 甲磺酸，加入质量分数5%的钯炭 0.44 g，在 200 Pa 压力下氢化，反应18 h。过滤除去钯炭，用甲醇洗涤数次，浓缩，所得固体溶于乙酸乙酯，用 1.25 mol·L 氢氧化钠水 溶液调节pH =10，萃取，浓缩，快速柱色谱纯化，得白色固体( 1) 632 mg，收率85%。

主要参考资料

[1] CN201210587954.8 氢溴酸依来曲普坦注射液

[2] 抗偏头痛药-依来曲普坦 (eletriptan)

[3]  最新药物手册

[4] 依来曲普坦的合成工艺改进