2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的一种制备方法

背景技术

2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，英文名：2‑(2‑(2‑Aminoethoxy)ethoxy) acetic acid，简称AEEA，CAS号：134978‑97‑5，它是制备索马鲁肽的重要起始物料，索玛鲁肽(semaglutide)是由丹麦诺和诺德公司(NovoNordisk)开发的新一代GLP‑1(胰高血糖素样肽‑1)类似物。

现有技术公开了部分关于AEEA的制备方法。文献ACS Medicinal Chemistry Letters ,9(10) ,1030‑1034；2018中公开了一种制备方法，如下图所示。该路线以二甘醇胺为起始物料，采用Boc基团保护氨基得到化合物III，在钠氢作用下与溴乙酸乙酯反应得到化合物IV，然后加入氢氧化钠回流得到化合物V，最后脱保护得到2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸。

该路线中第二步反应在钠氢条件下，单保护的氨基可进一步被活化，进而与溴乙酸乙酯生成杂质，降低了收率且很难纯化；并且NaH属于危险化学试剂，对生产安全造成挑战，所用溴乙酸乙酯对眼睛有强烈的刺激性，不适合工业化生产。因此，在制备AEEA的方案中，化合物IV和化合物V的收率至关重要，影响到整条路线的收率。因此，亟需寻找一种制备工艺，能够获得高收率的2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸。

合成方法

于装有机械搅拌、恒压滴液漏斗的2L三口瓶中依次加入二甘醇胺(100g，1.0eq)、 四氢呋喃(500mL，5.0v/w)并降温至0～5℃，滴加500mL四氢呋喃稀释的Boc₂O(207.58g，1.0eq)溶液，升温至10~20℃反应10小时，IPC检测反应完毕；降温至0～5℃后分批加入叔丁醇钠(91.40g，1.0eq)，加完后保温搅拌1h，然后滴加氯乙酸钠(143.46g，1.3eq)，滴加完毕后升温至10～20℃反应5小时，IPC检测反应完毕；40～45℃减压浓缩，除去四氢呋喃；加入浓盐酸(475.56g，5.0eq)，10～20℃搅拌3小时，IPC检测反应完毕，加入40％NaOH溶液调pH至6～7并用大量四氢呋喃萃取，旋干有机相，并用乙醇套蒸，除掉水分；加入300mL乙醇重结晶；过滤，35℃真空干燥滤饼得2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙酸95.1g，总收率为61.3％。

参考文献

[1]尚科生物医药(上海)有限公司. 一种制备2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的工艺:CN202210172019.9[P]. 2023-09-05.