E3连接酶配体1A的应用

E3连接酶配体1A是一种人工合成的活性有机小分子，主要应用于蛋白降解剂的生物化学研究中。该物质的结构包含一个 E3 连接酶配体，可以与细胞内特定的 E3 泛素连接酶结合从而通过泛素-蛋白酶体途径降解靶蛋白。E3连接酶配体1A在PROTAC技术的发展和应用领域中有着较为广泛的应用。

图1 E3连接酶配体1A的化学结构式

基本介绍

E3连接酶配体1A是PROTAC的组成部分之一，PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体)的概念最早是在2001年由Crews等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。PROTAC技术经过20年的不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。E3连接酶配体1A具有良好的亲和力和选择性的特点，可用于合成基于von Hippel-Landau (VHL) E3连接酶的BET PROTAC降解物ARV-771。[1]

应用

E3连接酶配体1A在生物化学合成中主要用作PROTAC分子的合成砌块，因为其独特的优势和作用机制，受到广泛关注。构建基于核酸适配体的靶向嵌合体，其由核酸适配体、linker和E3连接酶配体三部分组成，通过核酸适配体和E3连接酶配体分别对靶蛋白和E3连接酶的招募，形成靶蛋白-嵌合体分子-E3连接酶的三元复合物。由于靶蛋白与E3连接酶距离上的靠近，并在E1、E2酶的共同作用下使得靶蛋白被泛素化标记，进入蛋白酶体被降解。E3连接酶配体1A就是一种E3连接酶，其在靶向嵌合体的设计合成中扮演着重要的角色。值得说明的是如何设计并通过高效的评价体系来发现高效的PROTAC是新药开发的重中之重，尽管目前PROTAC被研究的很多，涉及的靶点也很多，但是构效关系仍然不是很明确。

参考文献

[1] Hong-Yi Zhao a, Xue-Yan Yang，et al, Eur J Med Chem 2020, 208, 112781.