4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸的合成方法

背景及概述

布美他尼（bumetanide）俗称利尿胺，化学名称为3-正丁胺基-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸（3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid)，布美他尼是不含汞的非苯骈噻嗪类高效、低毒新型利尿剂；其利尿效果比速尿高40倍；用于治疗各种水肿及降低血压；口服剂量为1~2mgd，是速尿的1/40。中华人民共和国药典一九九〇年版二部收载该药为泌尿系统新药。4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸为制备布美他尼的关键中间体。

制备

4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸是合成布美他尼的关键中间体。现有的合成方法均由对-氯苯甲酸出发，经氯磺化后，冰解、干燥得4-氯-3-氯磺酰基苯甲酸，再经过硝化、冰解、干燥后得两次冰解、干燥处理，使得氯磺酰基非常容易水解成磺酸基，造成生产的收率不稳定，甚至时有“零收率”现象发生。针对这种情况，采用了“一勺烩”新工艺合成[1]。

图1 4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸合成反应式

实验操作：

在装有机械搅拌器、温度计和冷凝器(联有酸性气体吸收装置)的1000 mL 三颈瓶中，加入64q(0.40mol)对氯苯甲酸和160mL(240mol)氯磺酸，开动搅拌，在油浴上加热至115~120℃，反应2h，再升温至135~140℃反应2h，停止加热。降至室温后在均匀搅拌下滴加适量硫酸(注意防止冲料)·加毕逐渐升温至60℃，保温5h后，少量多次地加入180g(2.12 mol)固体硝酸钠，约1h内加完。继续升温至(85+2)℃，反应6h，停止加热，降至室温后，将反应液慢慢地倾入装有1800g碎冰的大烧杯内，同时不断搅拌(外面用冰盐水浴冷却)，保持冰解过程在0℃左右进行抽滤，用冰水洗滤饼3次，抽干滤饼，在红外灯下烘干(50℃左右)得白色固体58.5q，收率为47.7%(以对-氯苯甲酸计)，mp186~189℃，其红外图谱与标准图谱一致。不用重结晶可直接进行下一步胺化反应。

参考文献

[1] Feit PW．Aminobenzoic acid diuretics．2‚4-substituted-3-amino-5-sulfamylbenzoic acid derivatives．J Med Chem‚1791‚14（5）：432～439.