一种美托咪定的制备方法

背景技术

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿作用，对呼吸无明显抑制，对心、肾和脑等器官功能可能具有一定的保护特性；可用于气管内插管行呼吸机治疗患者的镇静，围手术期麻醉合并用药及有创检查或治疗时的镇静。

右美托咪定是通过其消旋体美托咪定拆分得到，因此美托咪定的制备是盐酸右美托咪定制备反应中的关键步骤，现有美托咪定合成方法主要为以下3种：

1、以2 ,3-二甲基苯胺为原料的合成路线：以2 ,3-二甲基苯胺为原料，以三苯基甲基为保护基保护亚胺，再与2 ,3-二甲基苯基溴化镁发生亲核加成反应，再经氧化，然后与格氏试剂亲核加成，接着脱保护基以及还原得到美托咪定；该路线合成步骤多、原料价格昂贵，且其中经过两次格氏反应，合成成本高。

2、以2 ,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：以2 ,3-二甲基苯甲醛为原料，使用三苯基甲基保护亚胺，再与以咪唑制备的格氏试剂反应合成中间体，再经氧化、格氏试剂亲核加成、脱保护基以及还原得到美托咪定；该合成路线除了步骤多，成本高外，还具有消耗大量碘化物的缺点，难以应用于工业生产。

3、以2 ,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：以2 ,3-二甲基苯甲醛为原料，经与格氏试剂反应再氯化，最后与N-三甲基硅烷基咪唑发生付克酰基化反应得到美托咪定；该合成路线合成步骤短，缺点是需要使用强路易斯酸且发生傅克酰基化反应一步收率较低。 

综上所述，现有合成路线存在以下缺点：(1)路线步骤多，原料价格昂贵，成本较高且难得到；(2)整体路线过长、繁琐，降低产物的总产率，提高合成成本；(3)使用危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。

合成方法

a、将含0.2mol 2 ,3-二甲基溴苯的有机溶液缓慢滴入0.24mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流4.5h，TLC跟踪反应至终点，冷却，然后加入二氧化锰进行加热回流4.5h反应得到中间体；

b、在氮气的保护下，控制温度为5℃，将丁基锂缓慢滴加到含有6.5mmol三苯基溴化膦的反应溶剂中搅拌1.5h，再加入2mmol中间体，10℃反应20h，得到4-(1-(2 ,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；

c、将4-(1-(2 ,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，萃取，干燥，浓缩，然后加入Pd/C催化剂，置于压强为45Psi氢气环境中反应7h，得到美托咪定。

参考文献

[1]康普药业股份有限公司. 一种美托咪定的合成方法:CN202011276951.3[P]. 2021-01-08.