丙基磺酰氯的性质、应用与制备

磺酰氯是有机化学中非常重要的一类化合物，它们可以作为重要的中间体进行修饰，当磺酸分子的磺酸基(-SO₃H)中的羟基被氯素原子取代生成的化合物叫做磺酰卤氯。丙基磺酰氯是一种重要的中间体，广泛的应用在医药、农药、材料和有机合成等领域。

性质

沸点78-79℃ (15mmHg)，折射率1.453，密度1.267g/cm³，外观为无色或浅黄色液体,熔点-46℃。

毒性：急性口腔LD50大鼠为320mg/kg，对治疗的反应包括嗜睡，毛发竖立，有色鼻液溢，腹泻，体重减轻和胃肠道刺激。兔子真皮LD50中大于2000mg/kg。

在应用部位观察到严重的皮肤反应（红斑，水肿，皮肤变色，焦痂，坏死）。急性（4小时）吸入研究表明LC50大鼠中的浓度约为100ppm。体征包括闭眼、流泪、流涎和快速浅呼吸。所有大鼠在暴露于130ppm期间在1006分钟内死亡。丙烷磺酰氯对兔子皮肤和眼睛有腐蚀性，尽管皮肤坏死似乎延迟了（Elf Atochem，MB研究，1982年和1983年）。当加热分解时，丙基磺酰氯会释放出非常有毒的氯和硫氧化物烟雾，以及氯气。^[1]

应用

在药物合成中的应用

特应性皮炎(AD)是最常见的慢性皮肤病之一。AD病理生理的关键组成部分依赖于JAK- stat信号通路和JAK抑制。以丙基磺酰氯为原料合成的Abrocitinib (PF-04965842)是一种jak1选择性小药物分子抑制剂，目前正在研究中治疗中度至重度AD。II期和III期临床试验表明，与安慰剂相比，abrocitinib 100和200mg具有快速和显著的效果研究。Abrocitinib耐受性良好，具有可接受的安全性，严重不良事件和因不良事件而停药的发生率低。^[2]

甘氨酸转运蛋白 (GlyT-1)抑制剂类似物10和11鉴定出具有优异的体外GlyT-1效力和选择性，抑制剂类似物10和11是以丙基磺酰氯为原料合成，良好的ADME和体外药理学特征以及合适的药代动力学和安全性特征的理想平衡的先进先导物。^[3]

化合物 1 和 2是有效和选择性抑制剂B-Raf V600E，它们对由这种激活突变驱动的广泛的黑色素瘤和结肠癌细胞系具有高度活性。^[4]Raf激酶已成为一个治疗肿瘤的重要的药物作用靶点。Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路在细胞信号转导中处于中枢地位，其作为抗肿瘤的靶点在基础研究与药物开发方面受到了广泛关注，为肿瘤的靶向治疗提供了令人可喜的前景。Raf激酶作为Ras 的下游效应器在此通路中起到关键性作用,突变的Raf激酶能使ERK通路持续激活,并最终导致诸多生理功能,如细胞增殖、分化、血管生成、凋亡抑制以及肿瘤的发生。B-Raf V600E以丙基磺酰氯为原料合成^[5]

2012年，V-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)激酶被发现是vemurafenib选择性靶向治疗皮肤鳞状细胞癌。Vin等人在2013年发现vemurafenib对JNK通路的新副作用，特别是通过抑制MKK4。Kloevekorn等人通过使用vemurafenib作为开发新型选择性MKK4抑制剂的模板。此外，与vemurafenib相关的咔啉环被报道为MKK4抑制剂。Lowinger等人在2003年发表了这一研究，据报道，这些α-碳胺是选择性抑制MKK4。图4显示了vemurafenib(1)和相关的三环α-羰基胺的结构，最近的临床数据显示选择性B-Raf抑制剂的显著反应，vemurafenib (PLX4032/RG7204, Plexxikon/Roche, 1)最近获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。vemurafenib以丙基磺酰氯为原料合成^[6]

制备

(1)在2000L的高压釜加入800k 工艺水，200kg亚硫酸钠和20kg 催化剂，搅拌半小时后冷却至5-10℃，缓慢加入196kg 溴丙烷。缓慢升温至65-70℃，保温反应18小时。减压蒸出部分溶剂后，缓慢降温至10-15℃结晶，过滤。所得固体减压下烘干得丙基磺酸钠190kg。

(2)在200L反应釜中加入640kg 二氯乙烷，搅拌下分批加入190kg丙基磺酸钠和22Okg 三氯氧磷.缓慢升温至回流并保温反应18小时,然后降温至5-10℃。控温20-25℃，向反应釜中缓慢滴加500kg 工艺水淬灭反应，滴毕后继续搅拌半小时。分液有机相用250kg工艺水洗涤一次。减压蒸馏回收溶剂二氯乙烷得丙基磺酰氯粗品，然后再减压精馏得到产品丙基磺酰氯157kg。

参考文献

[1]Shertzer H G. Organic sulfur compounds[J]. Patty's Toxicology, 2001.

[2]Zhang D G, Yao Y, Ali Z, et al. Abrocitinib. Tyrosine-protein kinase JAK1 inhibitor, Treatment of atopic dermatitis. Drugs of the Future, 2021, 46(6).

[3]Cioffi C L, Liu S, Wolf M A, et al. Synthesis and Biological Evaluation of N-((1-(4-(Sulfonyl) piperazin-1-yl) cycloalkyl) methyl) benzamide Inhibitors of Glycine Transporter-1. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(18): 8473-8494.

[4]Wenglowsky S, Moreno D, Rudolph J, et al. Pyrazolopyridine inhibitors of B-RafV600E. Part 3: An increase in aqueous solubility via the disruption of crystal packing. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(2): 912-915.

[5]周湘,董高超,卢晓林等. 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途[P]. 江苏：CN105315252A,2016-02-10.

[6]陈红斌, 丙基磺酰氯. 江西省,江西国化实业有限公司,2021-12-31.

[7]Kircher T J M. Development of a Fluorescent Probe Applicable for Screening New Inhibitors Targeting Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 4 (MKK4). University of Tübingen, 2023.