3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的一种合成方法

背景技术

3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸，CAS号：1558274-26-2，分子式：C₉H₈F₂O₃，是一种重要的氟代苯乙酸类化合物，其可作为关键中间体，参与可抑制癌组织中过度活跃或过表达信号转导途径，治疗高增殖和肿瘤疾病等药物化合物的合成，是具有较大利用价值的药物分子砌块。关于3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的合成，现有技术中暂未见报道，这在一定程度上，限制了该化合物的应用。

合成方法

(1)在20℃下，将碳酸钾(103.65g，750mmol，2.5eq)和乙烯基三氟硼酸钾(48.22g，360mmol，1.2eq)依次加入到化合物1(6-溴-2,3-二氟苯甲醚)(66.8g，300.97mmol，1.0eq)的四氢呋喃(668mL)和H₂O(334mL)的混合溶液中，然后在氩气保护加入Pd(dppf)Cl₂(1.2g，1.5mmol，0.005eq)，制得反应液；反应液在75℃氩气保护下以350rpm搅拌15h后浓缩得残留物，向残留物中加入水(284mL)，用乙酸乙酯萃取得有机相，将有机相用饱和食盐水洗3次，用无水硫酸镁干燥后浓缩，拌样、过柱得到48.39g化合物2；

(2)在0℃下，将1M硼烷四氢呋喃溶液(550mL，550mmol，2.1eq)以3ml/min滴加入化合物2(45.77g，262mmol，1 .0eq)的四氢呋喃(220mL)溶液中，在20℃下以350rpm搅拌3h，得混合液；将混合液降温至0℃，将3M氢氧化钠水溶液(700mL，2100mmol，8.0eq)和30％H₂O₂(297mL，2620mmol，10.0eq)，分别以4ml/min滴入混合液中，在20℃下以350rpm搅拌12h，0℃下，加入混合液质量3倍的饱和硫代硫酸钠中搅拌30min，用乙酸乙酯萃取，分液、浓缩、拌样、过柱得到36.32g化合物3。

(3)在20℃下，将化合物3(17.13g，87.73mmol，1.0eq)、乙腈(170mL)和水(85mL)混合，然后加入三氧化铬(0.88g，8.8mmol，0.1eq)和高碘酸(50.01g，219.33mmol，2.5eq)，在0℃下搅拌3h，加水(323mL)，并用乙酸乙酯萃取并干燥、浓缩，得到粗品，粗品通过柱层析纯化得到15.84g化合物4，即为3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸。

参考文献

[1]上海毕得医药科技股份有限公司. 一种2,3-二氟-4-甲氧基苯乙酸合成方法:CN202111256622.7[P]. 2022-04-22.