富马酸福莫特罗二水合物的一种制备工艺

背景技术

富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)，化学名:(R*,R*)-(±)-N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸二水合物，是日本山之内公司研制开发的第三代β2肾上腺素受体激动剂类平喘药物，1988年3月在日本上市，可用于缓解由支气管哮喘、急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、肺气肿等疾病引起的呼吸困难等症状，尤其适用于夜间哮喘急性发作，是一种高效、高选择性、长效且有显著抗炎作用的β₂受体激动剂。

富马酸福莫特罗合成的相关报道较多，基本上都是通过4-苄氧基-3-硝基苯基环乙烷与N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)苄胺两个中间体偶联、再经过硝基还原、甲酰化、去保护、与富马酸成盐最终得到富马酸福莫特罗。但是普遍存在产率不高、个别步骤条件苛刻等问题。在参考有关文献的基础上，本文设计了一条完整的合成路线，并对工艺进行了优化和改进，为富马酸福莫特罗的工业化生产提供实验基础。

合成方法

1、4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1)的合成

在氮气保护下，向带有回流冷凝管的500mL四口瓶中依次加入50g(276.2mmol)4-羟基-3-硝基苯乙酮、38.3g(303.9mmol)氯苄、4.15g(27.7mmol)碘化钠、38.05g(275.9mmol)碳酸钾、5.5g(17.1mmol)四丁基溴化铵、160mL水和80mL氯仿，溶液呈棕红色。回流反应6h，TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温，抽滤，滤液作为下次母液，滤饼先用水洗，再用二氯甲烷抽洗，干燥得到61.2g黄色固体，收率81.7%。

2、4-苄氧基-3-硝基溴代苯乙酮(2)的合成 

向250mL四口瓶中加入10g(36.8mmol)中间体1和10mL氯仿，缓慢通入氮气，室温滴加6.4g溴的20mL氯仿溶液，滴毕，继续反应10h，在此过程中产物不断析出。抽滤，滤饼用环己烷冲洗，干燥得到10.0g白色固体，收率77.5%。

3、1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基环氧乙烷(3)的合成

向100mL四口瓶中加入1.00g(2.87mmol)中间体2，0.074g(1.95mmol)NaBH₄、0.74g(5.36mmol)K₂CO₃和30mL甲醇，室温反应2h，TLC监测原料完全反应，浓缩反应液，得到淡黄色固体2.18g，加入30mL二氯甲烷溶解，再加入20mL(1mol/L)盐酸，搅拌15min，静置分液，上层水相用20mL二氯甲烷萃取，有机相用水洗，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩滤液体积至约5mL， 加入20mL石油醚，有少量白色固体析出，然后浓缩至干，得到0.712g白色粉末状固体，收率为90.7%。

4、N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)苄胺(4)的合成

向250mL四口瓶中加入7.76g(36.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠、25mL 1，2-二氯乙烷，冰浴-3~0℃下搅拌，滴加5.00g (30.5mmol)对甲氧基苯基丙酮、3.59g(33.5mmol)苄胺的25mL 1，2-二氯乙烷溶液。滴毕，室温反应8h，TLC监测原料完全反应，将反应液浓缩，得到38.6g黄色胶状液体，加入100mL二氯甲烷溶解，然后加入150mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌2h，静置分液，水相用10mL二氯甲烷萃取，用去离子水(150mL×3)洗有机相，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到14.5g红棕色油状物，收率93.2%。

5、中间体5的合成

采用微波反应器向50mL烧瓶中加入0.446g(1.646mmol)中间体3、0.420g(1.646mmol)中间体4，设定功率为400W，反应时间为10min。TLC监测原料完全反应，反应液冷却至室温，得到0.865g红棕色胶状固态体粗品，直接用于下步反应。 

6、中间体6的合成

向250mL四口瓶中加入6.10g(11.59mmol)中间体5、7.50g (134.10mmol)活化后的还原铁粉，然后加入15mL氯仿、50mL甲醇和15mL 1mol/L盐酸，搅拌，加热回流反应5h，TLC监测原料完全反应。 冷却至室温，抽滤，用10mL二氯甲烷冲洗滤饼，将滤液倒入烧杯中，再依次加入70mL二氯甲烷、200mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌1h，静置，水相为墨绿色，有机相为红棕色，抽滤，用去离子水(150mL×3)洗有机相，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4.97g黑红色油状物，收率86.4%。

7、中间体7的合成

向100mL四口瓶中加入15mL氯仿、0.65g(1.31mmol)中间体6、0.35g (7.61mmol)甲酸和0.54g(5.29mmol)醋酸酐。室温搅拌4h，待反应完毕后，将反应液浓缩得到1.51g红棕色液体；加入30mL甲醇、3.0g碳酸钠和2mL水的板结固体物，室温搅拌5h，反应液由红棕色变为黄色，TLC监测原料完全反应，过滤， 得到黄色滤液。将滤液浓缩，向其中加入50mL水和50mL二氯甲烷后搅拌，静置，分液，用去离子水(50mL×3)洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.54g红棕色胶状物，收率78.7%。

8、福莫特罗的合成

向100mL高压反应釜 中依次加入2.00g(3.81mmol)中间体7、0.316g 10%Pd/C和30mL无水甲醇。通入氮气置换釜内气体3次，确保排尽反应釜内的空气。通入氢气置换釜内气体3次，确保反应釜内充满氢气，通氢至0.2MPa。室温下开动搅拌12h，直至压力不 变，保持30min。将反应液抽滤，浓缩得到淡黄色泡状固体1.20g，收率91.6%。

9、富马酸福莫特罗二水合物的合成

向100mL单口瓶中加入0.13g(0.377mmol)福莫特罗、10mL 95%乙醇，然后加入0.02g(0.181mmol)富马酸的10mL异丙醇溶液，室温搅拌2h，反应液为淡黄色，TLC监测原料完全反应。将反应液浓缩，加入2mL乙醇溶解油状物，滴加约10mL石油醚，反应液变浑浊，逐渐有少量浅黄色固体析出，放入冰箱冷藏2h，抽滤，得富马酸福莫特罗二水合物0.042g为淡黄色泡状固体，收率22.4%，熔点85~87℃。

参考文献

[1]赵冬梅,郭秋明,张雅芳,等. 富马酸福莫特罗的合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志,2001(7):335-336. 

[2]吕海军,靳根根,刘磊等.富马酸福莫特罗的合成工艺研究[J].化学通报,2019,82(02):133-137.