带你了解1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯

基本信息

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯（DOTA-NHS），英文名称：1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, 1-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl) ester，CAS号：170908-81-3，分子式：C₂₀H₃₁N₅O₁₀，分子量：501.49，沸点：743.7±70.0°C(Predicted)，密度：1.51±0.1 g/cm³(Predicted)，溶解度：DMSO: 50 mg/mL (99.70mM)，为白色固体粉末。

简介

基于多肽的靶向载体在肿瘤诊断和治疗中的应用日趋广泛。靶向多肽与抗体相比，具有灵敏性高、药代动力学好、肿瘤穿透能力强等优势，可以通过化学或噬菌体展示文库来筛选出和靶向载体特异性结合的多肽序列。目前应用于临床核医学显像了广泛的核素为⁹⁹Tc，但单一的核素显像不能满足肿瘤的多样性。镧系金属元素的放射性核素性质各不相同，化学性质相近。镧系金属离子具有高配位数，能够与具有多个配位原子的多胺多羧酸类配体生成稳定的配合物，常被应用于放射性核素治疗。所述配体中应用最多是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA），DOTA十二元环空穴大小适合于镧系和其他金属离子与杂环上氮原子配位，因此DOTA及其衍生物能够与镧系和其他金属离子生成动力学和热力学稳定的配合物，且DOTA配合物较DTPA配合物稳定性更高，更适合作为制备体内显像剂和放射性药物的配体。

多肽结构中通常含有伯氨基基团，这些位于多肽表面的基团具有较强的极性和亲水性，很容易被修饰或官能团化。p-SCN-DOTA是第1个用于标记多肽的DOTA 双功能螯合剂，亦用于抗体的标记。

p-SCN-DOTA双功能螯合剂及其衍生物多肽标记前体的合成工艺相当复杂。较为简单的合成方法是基于DOTA的1个或多个乙酸侧链与氯甲酸异丁酯反应，形成混合酸酐衍生物。虽然多肽或蛋白质在温和的条件下可成功标记这些混合物，但此法有2个缺点：(1)为了抑制交联，需对多个乙酸酯侧链进行活化，所以DOTA整合剂的用量大大过量；(2)活性酯对水解非常敏感，因此标记结果往往不可预测。随后研究表明，使用1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯（DOTA-NHS）可克服这2个问题。由于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯（DOTA-NHS）选择3个羧基进行保护、官能团化、脱保护，以确保只有1个羧基进行有目的的反应，避免了交联反应；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯（DOTA-NHS）标记多肽或蛋白质可在更加温和的条件下进行，且具有水解速度慢等优势。为减缓水解速度，学者们陆续报道了一系列类似酚醛活性酯衍生物(如下图)。虽然这些衍生物水解速度都较慢、稳定性较高、标记效率较好，但很难进行官能团修饰，极大地限制了其与多肽或蛋白质的反应。

参考文献

[1]Lu, S. X., Takach, E. J., Solomon, M., Zhu, Q., Law, S.-J., & Hsieh, F. Y. (2005). Mass Spectral Analyses of Labile DOTA-NHS and Heterogeneity Determination of DOTA or DM1 Conjugated Anti-PSMA Antibody for Prostate Cancer Therapy. Journal of Pharmaceutical Sciences, 94(4), 788–797. doi:10.1002/jps.20289