度鲁特韦钠盐的制备及应用

背景及概述

度鲁特韦钠盐（Dolutegravir，商品名Tivicay）是由日本盐野也和葛兰素史克公司联合研发的第二代整合酶抑制剂，于2013年8月首次被美国FDA批准上市，批准剂型为50mg的口服片剂。相比第一代整合酶抑制剂雷特格韦和埃替格韦，度鲁格韦耐药发展屏障更高，治疗经治HIV感染患者的临床疗效则优于雷特格韦。度鲁特韦专利届满期限在2027年。

制备

葛兰素于2011年在专利WO2011119566中公布了度鲁特韦钠盐制备方法［1］：从4-甲氧基-3-羰基丁酸甲酯出发得到终产品。该路线一方面原料易得，另一方面合成步数少、操作方便，较为适合大规模的工业生产。

图1 度鲁特韦钠盐的合成反应式

实验操作：

化合物7的制备

将化合物6（0.6g，1.95mmol）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酸二亚胺盐酸盐（EDCI，0.51g，2.65mmol）、2，4-二氟苄胺（0.29mL，2.44mmol）的乙腈（10mL）溶液加热至80℃反应5h，加入6mL水淬灭反应，下层成粘稠状黄色油状液体，上层悬浮乳白色颗粒。减压蒸发除去乙腈溶剂，抽滤，得固体粗产物1.06g，粗品用AcOEt／petroleumether＝4／1溶剂15mL重结晶得到化合物70.66g（Rf＝0.25，TLC展开剂：AcOEt），收率为78％。

度鲁特韦钠盐的制备

将化合物7（480mg，1.11mmol）溶解在9.12mL的乙腈中并加入无水MgBr2（470mg，2.55mmol），将混合物置于50℃油浴锅中搅拌30h，反应液成白色悬浮液。加入11.4mL的盐酸进行淬灭反应，反应液变澄清，将反应液用CH2Cl2稀释并将pH调节至1左右，分液，收集有机相，水层再用11.4mLCH2Cl2萃取两次，合并有机相，减压蒸发浓缩，加3mLAcOEt溶解，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到化合物I的无色固体产物0.37g；粗品用乙酸乙酯和乙醇重结晶得到度鲁特韦I0.18g（Rf＝0.46，TLC展开剂：CH2Cl2／MeOH＝40／1＋0.5％HOAc），为白色固体度鲁特韦钠盐，收率43％；HPLC纯度为98.5％。

参考文献

[1]WO2011119566