西司他丁的一种制备方法

基本信息

西司他丁，英文名称：Cilastatin，CAS号：82009-34-5，分子式：C₁₆H₂₆N₂O₅S，分子量：358.45，EINECS号：279-875-8，熔点：156-158°C，沸点：655.5±55.0°C(Predicted)，密度：1.275±0.06 g/cm³(Predicted)，白色到浅棕色固体，应存放于阴暗处，密封干燥-20℃下冷藏。

背景技术

西司他丁的化学名(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[(1S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸，分子式为C₁₆H₂₆N₂O₅S，分子量为358.45。西司他丁是DHP-I抑制剂，其本身无抗菌作用，但在体内可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶，使亚胺培南免受水解破坏。用于各类敏感菌所致的感染。

亚胺培南西司他丁对治疗重症下呼吸道感染临床有效率达93.0%；治疗癌症患者并发重症感染总有效率达75.41%。适用于多种病原体所致及需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。适用于由敏感细菌所引起的下列感染：腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎严重肺部或血液感染病人，致病菌不详的病人(如ICU病人)，高度耐药致病菌感染可能性的病人(指住院超过5-7天)，其他原因已接受过抗生素治疗的病人。西司他丁还可阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，减轻其肾毒性。但对亚胺培南的其它药动学过程无影响。目前我们生产的西司他丁酸是西司他丁钠的中间体，西司他丁酸的质量好坏直接影响西司他丁钠的疗效和原料成本。

合成方法

步：在氮气保护下，在10-25℃中投入19.45g镁片，96m1四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g 1-溴-5-氯戊烷，记时至少1小时，在25℃搅拌2小时；产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；

第二步：当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在-20-0℃，并搅拌1-2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；

第三步：在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884mol)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯(1.306mol)和1.5g对甲基苯磺酸(7.9mmol)，加热回流18-25小时，冷却到0-15℃加入含有140g氢氧化钠(3.5mol)和500ml水的混合液，在20-35℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取；含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%；上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌3-6小时直到E异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%；在50℃下加入1000mL混合试剂(正己烷/二异丙醚=1/3)，慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml 正己烷洗涤，即得Z-7-氯-2[[(1S)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；

第四步：将90g氢氧化钠(2.25mol)溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96g(0.55mol)和136克Z-7 -氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸(0.5mol)在20-35℃搅拌直到Z-7-氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸消失；反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH到2.5-4，室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁。

参考文献

［1］江西金顿香料有限公司. 一种西司他丁酸的制备方法:CN201210420292.5[P]. 2013-01-16.