带你了解3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯

基本信息

3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯，英文名：Methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate，CAS号：6966-01-4，分子量：232.035，密度：1.8±0.1 g/cm³，沸点：322.4±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C₆H₆BrN₃O₂，熔点：164-166ºC，闪点：148.8±26.5°C，为橙色固体。

应用简介

6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，是重要的医药中间体，在2011年3月在日本完成Ⅲ期临床试验的新型RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦，6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯是其制备过程中的重要起始原料和中间体。已知文献[FurutaY. Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agentscontaining both: WO,00/10569[P].2003-03-02.]用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯作为起始原料进行制备。文献[中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经酯化、NBS溴代制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，再最终合成法匹拉韦。

另外，3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯可用于治疗疼痛、癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道障碍和/或心血管疾病的CB受体配体的重要中间体。

合成方法

方法一：将3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(6.30g,，41.14mmol，1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(7.322g，41.14mmol，1当量)在100mL乙腈中的混合物回流2h，直到由LC/MS显示无起始原料残留。真空除去溶剂，向残余物中加入异丙醇。过滤后，收集固体形式的粗产物。由母液收集得到另一部分产物。从而得到12.136g粗产物(127%)。该粗产物经硅胶柱色谱法进一步纯化得3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯纯品。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6)，δ(ppm) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H), 8.42(s, 1H)。

方法二：向3L反应瓶中加入50.1g 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸和2L甲醇。控温0~5℃下，向其中缓慢滴加133g 98.3%浓硫酸，滴毕，升温至40℃，反应约48h至原料3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸基本反应完。旋干甲醇，0~5℃下向其中加入200mL甲醇，500g冰水混合物，向其中滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH=6-7。抽滤，滤饼45℃真空干燥12h，得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯43.2g棕色固体，收率80.1%。

参考文献

[1]南京华威医药科技开发有限公司. 一种法匹拉韦的合成方法:CN201410769599.5[P]. 2015-04-08.

[2]阿斯利康（瑞典）有限公司. 新颖的二环羰基氨基吡啶-2-甲酰胺或3-二环羰基氨基吡嗪-2-甲酰胺:CN200680051733.1[P]. 2008-12-31.