左氧氟沙星环合酯的应用及制备工艺

背景及概述

喹诺酮类药物具有高效、低毒、广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，左左氧氟沙星(Leovfloxacin)是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。左氧氟沙星的制备关键为其中间体左氧氟沙星环合酯的合成。

制备

目前多用四氟苯甲酸为起始原料制备左氧氟沙星环合酯，参考文献[1]记载了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、L-氨基丙醇置换、环合得到关键中间体-左氧氟沙星环合酯，该合成路线的合成步骤长，收率较低，三废比较多，且原甲酸三乙酯的用量大，单价高，生产左氧氟沙星和左左氧氟沙星的成本较高。本文以N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺为起始物料制备左氧氟沙星环合酯。

图1 左氧氟沙星环合酯的合成反应式

实验操作：

(1)将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，然后加入200kg L-氨基丙醇，保温反应2h，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，水洗得胺化物；

(2)向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵催化剂后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为88.5％，纯度为99.9％。

参考文献

[1] US4777253(1988)