2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备

背景及概述^[1]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作医药合成中间体。如果吸入2,6-二氯-7-甲基嘌呤，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备 ^[1-2]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备包括如下几个步骤：

步骤1：化合物27的合成

将黄嘌呤（26,1.00g，6.58mmol）和POCl 3（6.20mL，66.8mmol）在室温下混合，然后在氩气下缓慢加热至50℃。在剧烈搅拌下，向反应混合物中逐滴加入DBU（5.96mL，39.9mmol）。将混合物加热至回流（108℃）6小时（120分钟后，所有黄嘌呤溶解，反应混合物形成棕色溶液）。然后将反应混合物冷却至50℃并在剧烈搅拌下缓慢转移至冰水（70g）中。将得到的棕色溶液用50％NaOH水溶液中和至pH = 4，然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯（2×40mL）萃取淡黄色水溶液。合并有机萃取物并在真空下浓缩。得到黄色固体化合物27（432mg，收率35％）。

步骤2：2,6-二氯-7-甲基嘌呤

将二氯嘌呤27（1.36g，7.20mmol）溶液溶解在丙酮（22.7mL）中，在室温下加入碳酸钾（1.49mg，10.8mmol）。加入甲基碘（537μl，8.67mmol）并将混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，向残余物中加入水并搅拌搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。将合并的有机层在MgSO 4上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物。得到灰白色固体2,6-二氯-7-甲基嘌呤（952mg，65％，化合物29），是形成的主要产物。

应用

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作医药合成中间体。如发生以下反应：

具体步骤为：在室温下，向2,6-二氯-7-甲基嘌呤（化合物29，1.21g，5.96mmol）的DMSO（15mL）和2,4-二甲氧基苄胺（1.16mL，7.74mmol）中的溶液中加入DIPEA（1.78mL，8.91mmol）并在6小时时搅拌。相同的温度向反应混合物中加入H2O（20mL）并充分摇动，观察到白色沉淀。将混合物在0℃冷却20分钟，通过滤纸过滤，并用水（3x）洗涤固体。将沉淀物干燥，得到化合物30（1.79g，90％），为白色固体。

¾-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51-6.39 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS (m/z) [M+H]⁺ 333.24.

主要参考资料

[1] WO2018137036  SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF