高纯度坎地沙坦酯的制备方法

背景

坎地沙坦是一种有效力的，长效，选择性AT1子型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦满足高效力的要求，但在口服给药时身体吸收不好。为了克服吸收差的缺点，开发出前药坎地沙坦酯。在胃肠道吸收过程中，坎地沙坦酯会被快速水解成坎地沙坦。坎地沙坦酯是白色至黄白色粉末，在水和在甲醇中几乎不溶。尽管坎地沙坦酯在分子的酯部分中包含非对称中心，但它作为外消旋混合物销售。

合成高纯度坎地沙坦酯的方法

方法一：

首先将三苯甲基坎地沙坦酯在水和甲醇的混合物中加热回流以得到坎地沙坦酯的残余物而将三苯甲基坎地沙坦酯去保护。去保护步骤包含，将三苯甲基坎地沙坦酯在包含水和甲醇的去保护溶剂混合物中加热回流。视需要，去保护溶剂混合物进一步包含甲苯和/或甲酸。将三苯甲基坎地沙坦酯加热回流直至得到透明溶液。然后，溶剂通过蒸发得到去保护坎地沙坦酯的残余物而被去除。溶剂可在温度约30摄氏度至约70摄氏度下，优选在温度约50摄氏度下，和在约30 mbar的减压下被去除。本文所用的术语″残基″是指得自去保护反应的产物。残余的坎地沙坦酯可以是固体形式或油形式。

将坎地沙坦酯的残余物使用甲醇和甲苯结晶，再将结晶坎地沙坦酯在甲醇中重结晶。在重结晶步骤过程中，坎地沙坦酯残余物溶解在最小量的甲醇和甲苯中；然后，将溶液慢慢冷却直至出现结晶坎地沙坦酯沉淀物。结晶可通过接种，浸蚀，冷却，或本领域普通技术人员通常已知的其它技术而引起。视需要，在结晶或重结晶步骤过程中，可将溶液搅拌。然后，将在结晶过程中得到的结晶坎地沙坦酯进行干燥。干燥步骤可通过加热结晶坎地沙坦酯，视需要在减压下进行，直至得到恒定重量。通常，干燥在温度约45摄氏度至约65摄氏度下，和优选在温度约50摄氏度至约60摄氏度下进行。最终得到基本上纯的坎地沙坦酯 (具有不大于0.02％去乙基CNS的坎地沙坦酯)。

方法二：

将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷；加毕，保持反应体系温度21～25℃，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl 调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/L HCl 调pH至 2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，常压50 ℃干燥10～14小时，得到三苯基坎地沙坦。

将得到的三苯基坎地沙坦溶于DMF，加入碘化钠和无水碳酸钾，再加入氯乙基环己基碳酸酯，反应体系升温至58～62℃，开始反应，反应3～5小时；反应完全后，反应体系降温至20～30℃，加入水，用乙酸乙酯萃取；分离出的有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于40℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物，加入乙醇，升温至40～45℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃常压干燥12～24小时，得到三苯基坎地沙坦酯。

将三苯基坎地沙坦酯溶于二氯甲烷，反应体系降温至-15℃～-10℃，加入甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液，所述甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液预先冷却至-10℃～-15℃，保持体系温度，反应2.5～3.5小时，至反应完成；-10℃下加入重量百分比浓度6％的氨水，调pH＝5～6，再加水，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于20℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物；粘状物加无水乙醚溶解，10～15℃搅拌10～30分钟，至有大量固体物质析出，停止搅拌，降温至0℃～5℃，静置2.5～3.5小时，抽滤，滤饼50℃下常压干燥12～24小时，得到坎地沙坦酯粗品。

将坎地沙坦酯粗品用丙酮加热至30～40℃溶解，搅拌30～40分钟，过滤，滤液回收丙酮至半量，浓缩物在15℃～25℃下慢慢滴加水至下层出现颗粒状固体，抽滤，滤饼加入乙醇，升温至40～50℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼常压50℃下干燥12～36小时，得到精制的坎地沙坦酯。