5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，常温常压下为白色至浅黄色固体粉末，几乎不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂。5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸是一种三唑修饰的苯甲酸类化合物，可由2-碘-5-甲基苯甲酸和三氮唑通过偶联反应制备得到。该物质常用作有机合成和医药化学中间体，它可以作为药物分子的核心结构进行修饰和改造以设计和合成具有特定生物活性的化合物。在医药领域中它经常用于制备药物分子苏沃雷生，苏沃雷生是首个上市的食欲素受体拮抗剂，通过增加患者睡意促进患者入眠，增加患者的睡眠质量。

理化性质

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学转化性质主要集中于其结构中的羧基单元，该羧基单元可在缩合剂的作用下和醇类化合物或者胺类化合物发生缩合反应得到相应的酯或者酰胺衍生物。通过羧基与环状胺的缩合反应，5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸可以用于合成药物分子苏沃雷生，在该合成过程中该化合物的羧基与环状胺进行缩合反应形成酰胺键，然后进一步进行其他化学转化步骤最终得到苏沃雷生。苏沃雷生是一种用于治疗失眠的药物，通过调节神经递质的活性来调节睡眠周期。

合成方法

图1 5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成路线

将2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑（200 克，0.664 摩尔）在四氢呋喃（2 升）中的溶液冷却至 0℃，然后在 0 °C下向所得的反应混合物中加入异丙基氯化镁（350 mL 2 M 的 THF 溶液，0.697 mol）。将所得的混合物冷却至 -20 °C，然后在 30 分钟内向溶液中鼓入二氧化碳（气体）。然后将反应混合物恢复至 8 °C，向所得的反应混合物中加入 2 N HCl（600 mL）。反应结束后将反应混合物在 60 °C下进行减压蒸馏以去除 THF（去除 2.4 L 溶剂）。然后用 TBME（1.6 升）萃取残留物，所得的有机层用 1 M HCl（200 mL）洗涤，再用 1 M NaOH（600 和 200 mL）将产物萃取到水层中。用活性炭（15 克，DARCO）过滤水层并用 H2O（200 mL）稀释滤液。用 32% 的盐酸水溶液（160 mL）处理混合物，过滤得到的悬浮液并用 H2O（200 mL）洗涤滤液。所得的反应混合物在 60 °C下进行减压干燥处理。从甲苯或 H2O 中结晶得到目标分子5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。[1]

化学转化

图1 5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的酰胺化反应

室温下，向 N-乙基-2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐（1.63 毫摩尔）在氯仿（5 毫升）中的溶液里缓慢地加入三乙醇胺（8.63 毫摩尔）。将反应混合物在冰水中冷却，然后将 5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（1.79 mmol）和丙基膦酸酐（环状三聚体）（在 DMF 中的 50% 溶液[约 1.6 mol/L]，2.12 mmol）加入反应溶液中。将所得的反应混合物在 50 °C 下搅拌反应 5 小时，反应结束后将所得混合物冷却至室温并向反应混合物中加水。用 CHCl3 萃取反应混合物并用盐水洗涤有机层，分离出有机层并用无水 MgSO4 进行干燥处理。过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下进行浓缩。用硅胶柱层析法（20-80% EtOAc in hexanes）纯化得到的残留物，最后用乙醚洗涤残留物即可得到酰胺化的衍生物。

应用

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸主要用作有机合成与医药化学中间体，可用于药物分子生产等领域。例如它可用于药物分子苏沃雷生的制备，苏沃雷生被认为通过阻断食欲素受体从而抑制内源性促醒食欲素神经肽OX-A和OX-B的作用，在失眠症的治疗中发挥其治疗作用。苏沃雷生作为首个上市的食欲素受体拮抗剂，通过增加患者睡意促进患者入眠从而增加患者的睡眠质量。

参考文献

[1] Suzuki, Ryo; et al Bioorganic & Medicinal Chemistry (2015), 23(6), 1260-1275.