一种达格列净一水丙二醇药物制剂

背景技术

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市的SGLT-2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，是一种通过特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，目前临床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法。

达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上将其制成溶剂化物以增加溶解度，本发明所选择的溶剂化物为达格列净一水丙二醇，其结构式如下所示。

专利CN106606490A提供了一种达格列净片及其制备方法。该方法将达格列净与聚维酮，聚乙二醇，羟丙基纤维素中的一种制得固体分散体，再将固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。但从溶出数据可知，所得制剂的溶出度并未显著改善，在5min和 10min时的起始溶出较慢，无法实现快速溶出。另外，固体分散体容易发生老化现象，在储存过程中不可避免的会出现或快或慢的聚集、析晶现象，影响药物的质量稳定性。

专利CN10764819A提供了一种达格列净组合物，该制剂中，含有D50为26-48微米的达格列净5-10mg，乳糖20-38mg，微晶纤维素40-65mg，聚乙二醇6000 4-10mg，柠檬酸钠7-15mg，聚维酮K30 3-8mg，交联聚维酮3-8mg，十二烷基硫酸钠0.8-1.5mg，硬脂酸镁1-1.5mg。虽然该专利解决的是增加达格列净溶出度的问题，但在60分钟时，制得的达格列净制剂未完全溶出，影响药物的吸收，不能实现很好的治疗效果。

专利CN106727368A提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法，采用将达格列净与微晶纤维素加热熔融形成达格列净微晶纤维素复合物，再与其它辅料制成药物制剂。该方法在实施过程中需要将达格列净熔融，达格列净熔融后易改变其结晶状态，将改变达 格列净的理化性质，影响药效的发挥。

因此，为解决上述问题，本文将介绍一种制备达格列净丙二醇水合物药物制剂的方法。

制备方法

(1)将达格列净一水丙二醇和稀释剂混合，微粉化得到药物混粉；

(2)将药物混粉与第二稀释剂，崩解剂混合均匀，干法制粒，整粒，压片。

其中，药物混粉的粒径d0.9小于等于18μm；优选药物混粉的粒径d0.9小于等于12μm。

上述达格列净一水丙二醇药物制剂中，药物混粉中达格列净丙二醇水合物与稀释剂的质量用量比为1：1-2，其中，达格列净一水丙二醇的用量以达格列净计算。

上述达达格列净一水丙二醇药物制剂中，所述药物混粉可以由达格列净一水丙二醇与稀释剂共同微粉化得到，药物混粉的粒径d0.9为小于等于18μm，优选的达格列净一水丙二醇与稀释剂在气流粉碎机中进行微粉化。

上述药物混粉还可以通过分别微粉化后的粒径d0.9为小于等于18μm的达格列净一水丙二醇和稀释剂进行混合得到。

上述达格列净一水丙二醇药物制剂的药物混粉中还可以包括二氧化硅。优选的，所述达格列净一水丙二醇，稀释剂和二氧化硅的质量用量比为1：1-2：0.5-1，其中，达格列净一水丙二醇的用量以达格列净计算。

上述达格列净一水丙二醇药物制剂中，所述第二稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，山梨醇，预胶化淀粉，淀粉中的一种或几种；优选为乳糖和微晶纤维素。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几 种；优选为交联聚维酮。

上述的达格列净一水丙二醇药物制剂中，各组分的质量用量为：达格列净一水丙二醇为5-10份，稀释剂为5-20份，第二稀释剂为160-240份，崩解剂为6-15份，其中，达格列净一水丙二醇的用量以达格列净计算。

进一步的，上述的达格列净一水丙二醇药物制剂还包括助流剂，所述助流剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或几种；优选为硬脂酸镁和二氧化硅。

参考文献

[1]北京福元医药股份有限公司. 一种达格列净丙二醇水合物药物制剂:CN202010969054.4[P]. 2020-11-20.