一种4-氰基哌啶的合成方法

发布日期:2023/9/27 10:33:22

背景技术

4‑氰基哌啶是重要的医药和农药合成中间体，如新农药Oxathiapiprolin的合成 (Bioorg .Med .Chem .,2016 ,24 ,354‑361.)，很多生物活性分子也以其作为必要的合成中间体，工业上及实验室研究都对该中间体有广泛的需求，因此对其合成研究具有重要意义。

4-氰基哌啶

目前，4‑氰基哌啶的合成方法基本局限于通过4‑哌啶酰胺脱水来合成。专利US5869663、US4284636、US2006084808A等以4‑哌啶酰胺为原料，分别在三氯氧磷、三氟乙酸酐、二氯亚砜等脱水剂存在下脱水，实现了4‑氰基哌啶的合成。专利CN104557356A以4‑哌啶甲酸与氨气为原料生成4‑哌啶酰胺，然后在五氧化二磷存在下脱水生成4‑氰基哌啶。

上述方法中，4‑哌啶酰胺的合成条件苛刻，价格较高，且所用的脱水剂腐蚀性强，对设备和后续环保要求高。因此，开发收率高、成本低、三废排放少的4‑氰基哌啶合成方法具有重要的经济和社会价值。

合成方法

由N‑苄基‑4‑氰基‑4‑哌啶甲酸乙酯制备4‑氰基哌啶

4‑氰基哌啶合成路线

在一个盛有搅拌子的250mL的单口瓶中加入16.1g(58.8mmol)化合物1a，氯化钠固体3.44g(118mmol)，80mL N ,N‑二甲基甲酰胺和2mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用150mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后的化合物2a。化合物2a无需进一步纯化，直接用于下一步反应。

在一个盛有搅拌子的500mL单口瓶中加入上述化合物2a，250mL甲醇，然后加入1.1g 10％Pd/C和8.1g 1,1,2‑三氯乙烷。三口瓶接氢气球，将反应瓶用氢气置换三次后，室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后，将体系用硅藻土过滤，滤液浓缩至瓶中剩20mL液体，加入100mL乙醚，有大量白色固体析出。抽滤收集固体，用20mL乙醚洗涤，干燥，得化合物3。

将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述化合物3中，至pH大于13，用甲苯萃取(100mL×3)，甲苯层合并，用20g硫酸钠干燥 ,过滤，浓缩，所得油状物进行减压蒸馏，得终产品5.67g 4‑氰基哌啶(化合物4)，收率88％。