卡维地洛磷酸盐的药理作用

背景及概述^[1][2]

磷酸卡维地洛(Carvedilol phosphate hemihydrate)，化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇磷酸半水合物。磷酸卡维地洛是由GSK公司和Flamel Technologies公司联合开发的第三代β受体阻滞剂，具有减慢心率，减少心脏负荷的作用。对于心衰，心肌梗塞及伴有糖尿病高血压等症状有很好的疗效。现在卡维地洛已有市售，并以药物中的游离碱形式合成。上述卡维地洛的游离碱形式是R(+)和S(‑)对映体的外消旋混合物，其中S(‑)对映体表现出非选择性β‑肾上腺素受体阻滞活性，而R(+)和S(‑)对映体都表现出α‑肾上腺素能的阻滞活性。这些与外消旋卡维地洛混合物有关的异常的特征或特性是因为两种互补的药理作用：即混合静脉和动脉血管扩张和非心选择性β肾上腺素能阻滞。卡维地洛用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛。在美国现在市售的卡维地洛产品是一种常规的片剂，药物治疗的规定用量为2次/天(BID)。 卡维地洛含有α‑羟基仲胺官能团，pKa值为7.8。卡维地洛于中性或碱性介质中，即pH值大于9.0时具有可预测的溶解度性质，卡维地洛的溶解度相对较低(<1μg/ml)。pH值降低时，卡维地洛溶解度提高，在pH＝5附近时达到平稳值，即室温下饱和溶解度在pH＝7时约23μg/ml，在pH＝5时约100μg/ml。在pH值较低时(即不同的缓冲体系中pH值1到4)，卡维地洛的溶解度受到其质子化形式和在原位形成的相应的盐的溶解度的限制。在模拟胃液的酸性介质中，在原位生成卡维地洛盐酸盐，更不溶于该介质中。 

药理作用^[3]

卡维地洛磷酸盐是一种选择性阻滞α1-受体和非选择性β-受体阻滞剂，无内在拟交感活性药物，生物利用度为10～47%，不受食物的影响，对α1-受体的作用明显低于β1-和β2-受体，其阻滞β1-和β2-受体的强度比为1：10～1：100，阻滞β1-受体的作用约为拉贝洛尔的1/2，其α1阻滞作用较哌唑嗪弱。可扩张血管，降低外周血管阻力，扩张冠状动脉和肾血管，降低肺楔压。对心肌缺氧和心肌梗死引起的心肌损伤有明显的保护作用，可能与阻滞β-受体有关，可减轻心肌糖原的减少和pH增加，缩小梗死面积。

临床应用^[4]

卡维地洛磷酸盐用于治疗轻、中度高血压，可单独或与其他抗高血压药(尤其是噻嗪类利尿剂)联合应用。用于有症状的慢性充血性心力衰竭。

用法用量^[4]

片剂：2.5mg；6.25mg；10mg；20mg。胶囊剂：10mg。

剂量必须个体化，需在医师的密切监测下加量。

高血压起始口服剂量为每次6.25mg，每日2次，如果耐受，可以服药后1小时的立位收缩压作为指导，维持该剂量7～14天，然后根据谷浓度时的血压，在需要的情况下增至每次12.5mg，每日2次。同样，剂量可增至每次25mg，每日2次。一般在7～14天内达到完全的降压作用。总量不得超过每日50mg。本品须和食物一起服用，以减慢吸收，降低直立性低血压的发生。在本品的基础上加用利尿剂或在利尿剂的基础上加用本品，预计可产生累加作用，增加本品的体位性作用。

药代动力学^[4]

口服吸收迅速，2小时达血药峰值，有明显首过效应。血浆蛋白结合率为98%，代谢物主要随粪便排出，约16%经肾脏排泄。

不良反应^[5]

中枢神经系统：头晕、头痛、乏力、抑郁、睡眠紊乱，罕见感觉异常。

心血管系统：心动过缓、体位性低血压、外周循环障碍可使原有间歇性跛行或雷诺现象加重、水肿、心绞痛。

呼吸系统：偶可诱导有哮喘或呼吸困难 向的患者发病。罕见鼻塞。

消化系统：胃肠不适、便秘、 呕吐。泌尿生殖系统：排尿障碍、性功能减退。心衰和弥漫性血管病变和/或肾功不全患者可能会进一步加重肾功能损害。个别病例出现肾衰。

皮肤：变态反应性皮疹、荨麻疹、瘙痒、扁平苔藓样皮肤反应。可能会发生银屑样皮肤反应或是原有病情加重。

眼：眼干症状；视觉障碍，眼部刺激感。

其他：偶见四肢疼痛，口干。

注意事项^[3]

1）本品能掩盖低血糖症状，并诱发低血糖，故接受降糖药物治疗的糖尿病患者应定期检查血糖。

2）突然站立时，如出现头晕或晕厥等低血压症状，应保持坐姿或卧姿，并咨询医生。

3）如出现头晕或疲劳，应避免驾驶或从事危险性工作。

4）没有医生同意，不要随意调整用药方案或停药。

5）甲状腺毒症患者应用本品时，不能突然停药，应逐渐减量，并密切观察症状。

6）嗜铬细胞瘤患者服用本品时，通常与α受体阻滞剂联合应用。

7）有个人或家庭性牛皮癣病史者有严重过敏史及正在进行脱敏治疗的者慎用。

8）慢性梗阻性肺疾病患者、糖尿病患者、肝功能低下者、孕妇及授乳期妇女禁用。

制备^[1]

卡维地洛磷酸盐的制备包含以下几个步骤：

1）4-(2，3-环氧丙氧基)-咔唑(式(II))的制备：向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入乙醇(300mL)、水(300mL)和氢氧化钠 (13.2g，0.33mol)搅拌溶解，然后降温到室温，4-羟基咔唑(54.96g，0.3mol)加入并搅拌60 分钟，加入环氧氯丙烷(30.53g，0.33mol)，室温下搅拌反应20小时，过滤，用50％乙醇/水 (100ml)洗涤，干燥得到棕褐色固体4-(2，3-环氧丙氧基)-咔唑(50.24g)，收率70％，HPLC检测其纯度大于96％。

2）卡维地洛(式(III))的制备：向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入无水乙醇(800mL)、4-(2，3-环氧丙氧基)- 咔唑(47.86g，0.20mol)和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(167.09g，1.00mol)回流反应6小时，得到反应液，然后降温直接用于下一步。

3）磷酸卡维地洛（卡维地洛磷酸盐）的制备：在室温下，向上一步得到的含卡维地洛的反应液中慢慢(2小时)滴加80％磷酸 (97.97g，0.8mol)，在滴加的过程中有白色固体析出，滴完后在室温下搅拌1小时，然后过滤，滤饼用无水乙醇(100mL)洗涤，合并滤液用于下一步反应，滤饼为2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐。向得到的滤液中加入45mL水，室温下往滤液中缓慢(3小时)滴加80wt％磷酸 (24.49g，0.2mol)，有白色固体析出，滴完后室温搅拌2小时，过滤，用95％乙醇(50mL)洗涤 滤饼，干燥得到白色磷酸卡维地洛(61.62g)，收率60％；通过HPLC检测，其纯度为99.8％；单个有关物质小于0.1％；将得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐(249.20g，1moL)溶解在无水乙醇中，加入乙醇钠(68.05g，1moL)搅拌中和3小时，过滤除去固体，然后浓缩母液得到2-(2-甲氧基苯 氧基)乙胺(168g)，其纯度为99.6％。

主要参考资料

[1] CN201610533500.0 一种磷酸卡维地洛的制备方法

[2] CN201310098494.7 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法

[3] 新编心血管药物手册 

[4] 医师案头用药参考

[5] 北京地区医疗机构处方集·西药分册