N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的制备

背景及概述

格列齐特由法国 SERVIER 公司开发,最早于1972年在法国上市，是第二代磺酰脲类口服降糖药,商品名为达美康、甲磺吡脲，主要用于成年后发病单用饮食和运动控制无效的，且无酮症倾向的轻、中II型糖尿病,还能改善糖尿病人眼底病变以及代谢、血管功能的紊乱。N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为格列齐特制备的关键中间体，本文详述N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的制备工艺。

制备

本文以价格低廉易得的 1,2-环戊烷邻二甲酸酐为原料，与 80％水合肼缩合得到 N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺，然后经硼氢化钠及三氯化铝还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐[1]，其合成反应式如下图：

图1 N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的合成反应式

实验操作：

N-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺的合成

7g(0.05mol)1,2-环戊烷邻二甲酸酐溶于40mL的DMF，在50℃下搅拌并于10min内连续滴加3.3mL(0.055mol)80%水合肼，滴加完毕升温至80℃,搅拌反应5h,气相检测 1,2-环戊烷邻二甲酸酐反应完毕。体系停止加热,降至室温，旋蒸得到粗产物.HPLC 纯度89%。甲醇重结晶,得到6.5gN-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺白色晶体,HPLC 纯度 99.6%,目的产物收率 84.4%。

N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的合成

0℃下，12.5g(0.095mol)AlCl3溶于50mL无水THF,再将THF溶液升温至50℃，然后再向 THF溶液中添加6g(0.11mol)KBH,搅拌下加入7.52g(0.0488mol)N-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺。回流搅拌，反应7h后将反应物在 45℃下旋蒸浓缩，再用1mol/L的NaOH溶液调节pH至12。混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx3),萃取液用1mol/L的HCl调节pH至2.5，旋蒸浓缩得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐粗产物,HPLC纯度85%,乙腈重结晶得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐105.01g(0.0398mol)，HPLC纯度99.8%,目的产物N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐得率 81.56%。

结构确证：

1HNMR(CDCI500 MHz):3.55~3.65(m,1H),2.9~3.05 (m,2H),2.5~2.63 (m,2H),2.25~2.31(m,1H),1.4~1.9(m,6H),1.15~1.24(t,2H)。

参考文献

[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, , vol. 34, # 7 p. 2957 – 2962