托卡朋的药理作用及制备

背景及概述^[1][2]

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又名震颤性麻痹，是由于黑质一纹状体通路多巴胺能神经元变性死亡而发生的一种慢性进行性疾病，使调节运动的神经递质多巴胺和乙酰胆碱失去平衡，导致少动一强直症状。该病以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓，姿势反射异常为主要临床表现。

托卡朋(Tolcapone)正是针对这种疗效波动而研究开发出来的儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂。1997年11月首次在英国和德国上市。1998年1月底美国F1)A批准恢药用于治疗帕金森病。但在服用托卡朋片的PD患者中有3名死于急性肝炎。欧洲医药评价署(EMEA)因此在1998年11月暂停了托卡朋在欧洲的销售。

药理作用^[3]

选择性儿茶酚氧位甲基转移酶 (COMT) 抑制剂，在脑内外均起作用。在脑外它能阻断左旋多巴转换成3-O-甲基多巴，增加了左旋多巴的生物利用度，而并不增加药物的血浓度，使更多的左旋多巴经血-脑脊液屏障进入中枢，然后转变成多巴胺而改善“耗竭”现象；同时并不增加峰值剂量的不良反应。在脑内本品又可抑制尾状核和壳核中多巴胺的降解，从而加强左旋多巴的脑内疗效。与左旋多巴及多巴脱羧酶抑制剂联用，治疗两药单用无法有效控制的帕金森病。即此药对左旋多巴治疗帕金森病出现的“剂末药效减退”和“开关” 现象有效。t_1/2为2h。

适应症^[3]

本品用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。

药代动力学^[4]

托卡朋的药代动力学在50mg至 400mg剂量范围内呈线性，这不依赖于左旋多巴/卡比多巴联合给药。托卡朋的清除半衰期是2至3小时，且无明显药物蓄积。在100mg或200mg一日三次的剂量时，Cmax分别约为3μg/ml和6μg/ml。吸收:托卡朋吸收迅速，其tmax约为2小时。口服后，绝对生物利用度约65%。在给予托卡朋之前1小时或之后2小时内进食可降低相对生物利用度10%至20%。

分布:托卡朋的稳态分布容积很小(9L)，因其高血浆蛋白结合率而不广泛分布入组织。在0.32至210μg/ml的浓度范围内，其血浆蛋白结合率99.9%。体外试验已经显示托卡朋主要与血清白蛋白结合。

代谢和清除:托卡朋在排泄之前几乎完全被代谢，在尿中仅发现很小量(占使用剂量的0.5%)的原形。

托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化；与葡萄糖醛酸轭合而失活。此外，这种化合物被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)甲基化成为3-氧-甲基-托卡朋，托卡朋被代谢成为一种初级醇(甲基羟化)，随后再被氧化成羟酸，体外试验提示可能被细胞色素P450 3A4和P4502S6所催化。仅在很小的程度上降解成胺及随后发生N-乙酰化作用。口服14C标记的托卡朋后，60%的标记物随尿排出，40%随粪便排出。托卡朋是一种低排泄率的药物(排泄率=0.15%)，它具有中等度的系统清除率，约7L/小时。

不良反应^[3]

耐受性好。主要反应是增加了左旋多巴生物利用度引起的，如运动过度病人再次出现运动障碍症状、恶心、睡眠障碍、厌食、腹泻、尿液变色、肝酶升高，以及在减药小儿，10～20μg (kg·d)，分2～3次服用，或停药时出现精神抑制不良综合征等。

注意事项^[3]

中至重度肝损害病人，应每月检查肝酶，如超过正常5倍或出现黄疸应中断用药。其他如严重肾功能损害、妊娠等亦应谨慎用药。儿童及哺乳期妇女禁用本品。

药物相互作用^[3]

本品与下列药物产生相互作用：非选择性单胺氧化酶抑制剂、苄丝肼、甲基多巴、多巴酚丁胺、阿朴吗啡、肾上腺素、异丙肾上腺素、华法林以及可影响儿茶酚胺水平的各种药物。

制备^[2]

1）4-苄氧基-3甲氧基-4-甲基二苯甲醇(3)的制备

镁片(6.1 g，0.25 mo1)悬浮于THF(100 m1)中，加入一小颗碘，加热至回流，慢慢滴加对溴甲苯(42.7 g，0.25 mo1)的THF(50 m1)溶液，约2 h滴毕，继续回流2 h.冷至室温。0.5 h内滴加4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛 (2)(45.5 g，0.2 mo1)的THF(50 m1)溶液，加毕，室温搅拌0.5 h 往反应液中加入l mol／L硫酸(200 m1)，分层。有机层用饱和食盐水(20 ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，回收溶剂。残余物用乙醇(100 m1)重结晶，得白色固体3(59.5 g，89.0% )，为黄色油状物)。

2）4苄氧基-3-甲氧基-4 -甲基二苯酮(4) 的制备

3(69.2 g.0.21 mo1)溶于二氯甲烷(600 m1)中，于0.5 h内加入氯铬酸吡啶 (45.3 g，0.21mol。室温搅拌2 h 过滤，蒸除溶剂。残余物移人一短硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1；1 )洗脱。减压蒸除溶剂，得白色固体4(58.5 g，85.0% )。

3）4-羟基-3-甲氧基-4 -甲基二苯酮(5) 的制备

4(50.0 g，0.15 mo1)溶人无水乙醇(200 m1)中。加入5 Pd C(5.0 g) (36.2 g，于室温常压通氢8 h，过滤，减压浓缩得5。

4）4-羟基-3-甲氧基-5-硝基-4 -甲基二苯酮(6) 的制备

5(27.3 g，0.113 mo1)溶于冰醋酸(450 m1)，于室温下在20 rain内加入65 硝酸(7.9 ml，0.114 mo1).加毕，继续反应1.5 h。将混台物倒人冰水(2L)中，过滤。滤饼用水洗至中性，干燥，得黄色固体6(30.6 g，94.5% )。

5）托卡朋(1) 的制备

6(24.8 g，0.086 mo1)、48 氢溴酸(150 m1)、冰醋酸(100 m1)混台，于l20C反应l0 h。加人活性炭(2 g)，搅拌0.5 h，趁热过滤，滤液中加人水(500m1)，冷却，过滤。滤饼水洗至中性，用二氧甲烷(80m1)重结晶，得黄色固体1(20.3 g，86.1 )，mp 147～ 148℃。

主要参考资料

[1] 托卡朋药物的发展及临床应用研究

[2] 托卡朋的合成

[3] 新全实用药物手册

[4] 托卡朋片说明书