二氟尼柳的制备

背景及概述

二氟尼柳是美国Merck sharp＆Dohme公司从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的抗炎镇痛药，1975年上市，二氟尼柳自上市至今，已有50年的历史，国外对该药评价很高，是默克公司年销售额超1亿美元的品种之一，目前已在英、美、日、意、法等70多个国家上市，并被历版美国药典和英国药典收载。

制备

二氟尼柳主要制备路线：(1)以2，4-二氟苯甲酰氯为起始原料，经氟代、氢化、偶合等5步反应得到最终产品。(2)以间苯二胺盐酸盐为起始原料，经重氮化、氟代、偶合等反应得到二氟尼柳[1]。本文以2，4-二氟苯胺为原料，经偶合、已酰化、氧化、水解、羧化5步反碰合成了非甾体抗炎药二氟尼柳。原料价廉易得，操作简便，易于工业化大生产，成本低，三废易处理，总收率达38．6％。质量符合美国和英国药典。

图1 二氟尼柳的合成反应式

实验操作：

将2，4-二氟苯胺，三氯乙酸，铜粉，亚硝酸异戊酯和苯1800 mL加入反应瓶中，室温搅拌反应2 h，升温至回流继续反应5 h，冷却至窜温后滤除不溶物，滤液用水洗，蒸干得棕色固体。乙醇重结晶，得黄色结晶2，4-二氟联苯。后制备4-羟基-2，4-二氟联苯。

将23 g钠溶于500 mL甲醇中，制得甲醇钠溶液．在20℃条件下，通入二氧化碳气体制得甲醇碳酸钠溶液，搅拌下将4-羟基-2，4-二氟联苯加入反应瓶中。加热120～130℃至甲醇蒸出，通入N2，继续升温至200℃反应8 h。反应液冷却，加入沸水溶解，过滤，滤液用盐酸调至中性，然后再加入50 g碳酸钾，溶解后，提取回收末反应的4-羟基-2，4-二氟联苯。水层用盐酸调节pH=2，抽滤。水洗至中性，干燥，粗品用p(乙醇)=85％的溶液重结晶，得白色结晶95 g，收率76％，熔点210～213℃。

光谱鉴定

IR(vmax/cm-1)：1680( C=O)，1620(C=C)，1220(C-F)。1H-NMR，σ：7.02 ~7.91(m，6H，Ar-H)，11.35~11.45(s，2H，加D2O 后消失，-COOH与-OH)。MS(m/e)：250。

元素分析：实测值w(C)=62.40%，w(H)=3.24%，(O)=19.15%；理论值w(C)=62.41%，w(H)=3.22%，w(O)=19.18%。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 21, p. 1093 - 1100