头孢替唑钠的制备方法

概述^[1][2]

头孢替唑钠（Ceftezole Sodium）为代广谱头孢菌素类抗生素，最早由韩国Shin Poong 公司生产上市。头孢替唑钠的化学结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争丙胺酸转肽酶，阻碍粘肽的形成，引起细胞壁合成终止，造成细胞壁变薄、破裂，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有广泛而强大的杀菌作用，尤其对大肠埃希菌、变形杆菌的抗菌作用更强。头孢替唑钠对于临床常见的轻中度呼吸道和泌尿道感染疗效好，药物不良反应轻微，对于社区获得性感染，尤其是基层医疗单位，本品可作为一种新的用药选择。

药效学研究^[1]

本品MIC 和蛋白结合率低于其他头孢类产品，对金黄色葡萄球菌和变形杆菌的MIC 分别为0.19~3.13μg/ml 和3.13~50μg/ml；而头孢唑啉钠对这2种菌的MIC 分别为0.39~6.25μg/ml 和6.25~10.0μg/ml，头孢拉定则为1.5μg/ml和2.5~50μg/ml。对耐酶金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌生成的β-内酰胺酶具有很高的稳定性，肾毒性小，肾功能不全的患者也可酌情使用。

适应症^[1]

临床应用用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸系统感染、胆囊炎、泌尿系统感染、皮肤软组织感染以及败血症等。

1. 呼吸系统感染。头孢替唑钠治疗呼吸道感染有很好疗效。有临床报道60 例呼吸道轻、中度感染患者采用头孢替唑钠治疗，1 日4~6g 静脉滴注，1 日2 次，疗程7~14 天，总痊愈率可达83.3%。另报道40 例新生儿肺炎患儿使用头孢替唑钠的退热时间短，肺音消退时间快，住院时间缩短，总有效率达90.00%，优于使用头孢唑啉钠。

2. 泌尿系统感染。许多临床资料证明，头孢替唑钠对泌尿道感染的疗效较好。70 例盆腔炎性包块患者使用头孢替唑钠联合败酱草治疗，疗程短，治愈率高且安全可靠。

3. 胆囊炎。胆囊炎常见的致病菌为大肠埃希菌菌，第三代喹诺酮类代表性药物氧氟沙星仍为目前治疗胆囊炎的重要药物。

将60 例胆囊炎患者随机分为治疗组和对照组，每组各30 例，治疗组采用头孢替唑钠，一次1.0g，1 日2 次，静脉滴注；对照组采用氧氟沙星，一次0.4g，1 日2 次，静脉滴注；2 组疗程均7 日，探讨头孢替唑钠治疗胆囊炎临床疗效及安全性和经济性。治疗结果采用X2和Ridit 检验，评价2组疗效差异性。结果：治疗组总有效率93.30%，对照组总有效率90.00%，Ridit检验P>0.05，无显著性差异；治疗组细菌清除率90.00%，对照组细菌清除率87.67%，X2 检验P>0.05，无显著性差异，治疗期间治疗组和对照组均未发生不良反应。

药代动力学^[1]

本品在体内分布广泛，其中以肾脏分布浓度最高，其次为血清、肝脏、肺、心、脾。脑脊液中也可少量分布，但脑膜炎症时分布浓度明显增高。在炎性渗出液中的分布，与头孢唑林、头孢噻啶和头孢噻吩相比，头孢替唑为最高，用药后6 小时，在渗出液中仍有相当量的浓度，明显比血中有效浓度维持时间长。本品健康成人肌注0.5g，15~30min 时血药浓度达峰值（24.9μg/ml），维持至4h 2.6μg/ml，半衰期为56min，24h尿液回收率为86.6%。健康成人一次静滴1.0g（加500ml 生理盐水溶解），1h 内滴完。在开始静滴后15 min 血药浓度达峰值（38.75μg/ml），点滴过程中维持此浓度，点滴结束后15 min 血药浓度降至25μg/ml，30 min 时为6.25μg/ml，半衰期为0.33h。

制备方法^[3] 

1）1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯(2，活性酯)的合成

称取四氮唑乙酸12. 93 g( 0. 101 mol) 、2-巯基-1，3，4-噻二唑11. 40 g ( 96. 6 mmol ) 置于250 mL 圆底烧瓶中，加入150 mL 四氢呋喃，慢慢加入21. 75 g( 0. 105 mol) DCC，冰浴下反应2 h。除去1，3-二环己基脲( DCU) ，滤液减压浓缩至半干后，加入100 mL 石油醚，搅拌，过滤，干燥得黄色粉末状物( 2) 20. 79 g，收率94. 4%。

2）7-(1H-四氮唑乙酰氨基) 头孢烷酸(3) 的合成

称取21. 76 g( 80 mmol) 7-ACA 置于500 mL圆底烧瓶中，加入300 mL 氯仿和40 mL 三乙胺，在冰浴下加入上述制备的活性酯( 2) ，反应4 h。向反应液中加入200 mL 水，分取水层，并用1. 4 mol·L盐酸调节pH = 2. 0，冰浴下搅拌2 h。过滤，用水洗涤至中性，真空干燥得7-( 1H-四氮唑乙酰氨基) 头孢烷酸( 3) 29. 03 g，收率95. 0%。

3）头孢替唑酸(4)的合成

称取29. 03 g( 76 mmol) 中间体3 和10. 76 g( 91 mmol) 2-巯基-1，3，4-噻二唑，置于500 mL 圆底烧瓶中，加入250 mL 乙酸，逐滴加入24. 65 mL( 380 mmol) 甲磺酸，升温至50 ℃，反应3 h。HPLC 监测反应进程，反应完成后减压浓缩至黏稠状，用氨水调节pH 值至2. 0，搅拌2 h。过滤，水洗至中性，真空干燥得头孢替唑酸( 4) 28. 76 g，收率86. 0%。

4）头孢替唑钠(1)的合成

称取27. 72 g ( 63 mmol) 头孢替唑酸置于250 mL烧瓶中，加入55 mL 水和5. 30 g( 63 mmol)碳酸氢钠，搅拌溶解后加110 mL 乙醇，冰浴下搅拌3 h。过滤，洗涤，真空干燥得头孢替唑钠( 1)26. 25 g，收率90. 2%，纯度98. 5% ( HPLC，归一化法) 。

主要参考资料

[1] 头孢替唑钠的药理毒理及临床应用

[2] 头孢替唑钠工艺研究

[3] 头孢替唑钠的合成工艺研究