埃卡瑞丁的合成

简介

驱虫剂埃卡瑞丁(Icaridin)也称羟哌酯，化学名称为2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸仲丁酯(CAS号:119515-38-7)，无色透明粘稠液体，易溶于水，无刺激性。2001年2月世界卫生组织(WHO)对埃卡瑞丁作出了如下5点评价意见:1、埃卡瑞丁具有良好的安全性和符合化妆品的性质要求(cosmetics properties)，它的单方或复方制剂不会对普通家装材料，包括塑料、涂料、金属装饰箔和油漆等造成损害；2、埃卡瑞丁经测试在常温和通常条件下，对传染疟疾的许多蚊虫显示出卓越的驱杀作用，其效用优于标准的DEET(驱蚊露，化学名N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺)；3、生产厂家建议在皮肤上的使用量为0.3mg/cm²，95%以上持效6~7小时,其持效时间显著大于DEET，推荐作为预防疟疾的驱蚊剂；4、远景推荐埃卡瑞丁作为防蚊网、防蚊服和其他材料的有用的化学品；5、埃卡瑞丁是对人体安全和有效的杀虫剂。

背景技术

埃卡瑞丁最早由德国拜耳(Bayer)公司在90年代末开发，拜耳在1988年申请的美国专利US4900834中公开了埃卡瑞丁的如下制备方法：将2-(2-羟乙基)哌啶(又名2-哌啶乙醇，也有称2-乙醇哌啶的，CAS号:1484-84-0)和三乙胺溶解在四氢呋喃中，接着在-20℃的温度下加入氯甲酸仲丁酯；上述混合物在20℃搅拌24小时后用二氯甲烷/水混合液萃取，有机相用硫酸镁干燥，溶剂在真空中蒸除，剩余物精馏；产率49%。但该方法对于氯甲酸仲丁酯的加入条件非常苛刻，尤其该方法的产率非常低。

拜耳(Bayer)又于1992年申请美国专利US5304650，公开了埃卡瑞丁的另一种制备方法：在反应器内，将2-哌啶乙醇溶解在60℃的水中，加入45%的强碱氢氧化钠溶液，然后再向其中加入氯甲酸仲丁酯并保持温度60℃，上述混合物在80℃下搅拌反应40分钟；待反应器内部温度降至25℃，移除水层，有机相用甲基环己烷提取，再用1N硫酸处理4次直至中性，然后蒸除甲基环己烷，减压蒸馏得到埃卡瑞丁。

中国专利文献CN101323588A(申请号200810123025)公开了一种杀虫剂羟哌酯的制备方法，将2-乙醇哌啶溶解于非极性溶剂中，控制反应温度在40℃~80℃，同时滴加氯甲酸仲丁醇酯和浓度为1~20%的碱溶液，控制滴加时间1~6小时，加完继续搅拌反应1小时结束；静置分去水层，有机相用稀酸洗涤，再水洗两次后，减压回收溶剂，得到埃卡瑞丁的粗品，粗品再在真空下140℃~150℃蒸馏而得到成品，成品的纯度为93~94%。

上述2-哌啶乙醇与氯甲酸仲丁醇酯在碱溶液(如氢氧化钠的水溶液)催化下反应的方法，经我们试验发现，氯甲酸仲丁醇酯在强碱中极易水解，即酰氯的一部分会先与液碱反应，因此导致副反应增多，杂质增多，收率降低；另外，反应结束后还需用有机溶剂(例如US5304650所用的甲基环己烷)提取，不但操作繁琐，且由于溶剂较贵，提高了生产成本。

上述两种方案中使用的反应原料氯甲酸仲丁醇酯通常是由仲丁醇与光气反应得到，但是光气是一种剧毒气体，运输不便，要求现制现用，对生产制备过程提出更高的要求；若直接购买氯甲酸仲丁醇酯的话，由于购买价格较高，又增加了制备成本。

合成方法

①2-哌啶乙醇的制备:

在1L高压反应釜中，加入2-乙醇吡啶100g、溶剂甲苯400g和催化剂雷尼镍(SC-4100)5g，用氮气置换反应釜内的空气三次，再用氢气置换反应釜内的气体两次；然后充入氢气使反应釜内的反应压力达到4MPa，搅拌下缓慢升温至60℃，继续搅拌反应6小时后，取样检测，气相色谱显示2-乙醇吡啶含量小于总含量的1%停止反应。待反应釜内温度降至30℃，放空氢气，将反应后的混合物料过滤以除去催化剂，然后减压蒸馏滤液回收甲苯套用，剩余的固体物则为2-哌啶乙醇，收量为100.1g，纯度约为99%，无需处理可直接用于下一步反应。

②氯甲酸仲丁酯(CAS号:17462-58-7)的制备:

将仲丁醇112g(1.5mo1)、溶剂二氯甲烷500mL和催化剂三乙胺160g加入装有温度计、冷凝管和滴液漏斗的2L三颈瓶中，在室温下(本实施例为15℃)向三颈瓶中滴加氯甲酸三氯甲酯150g(0.75mol)，滴加过程中使瓶内温度维持在10℃~30℃之间。

滴加完毕后，打开冷凝水开关及负压泵，使瓶内压力为720~740mmHg，搅拌下控制瓶内温度为30℃~38℃，从而发生生成氯化氢气体和氯甲酸仲丁酯的反应，保持瓶内温度在30℃~38℃之间，搅拌反应4小时后，GC检测氯甲酸仲丁醇酯的转化率达到98%，关闭负压泵；持续回流反应半小时使得反应完全。

反应结束后，反应液自然冷却至室温后，加入500mL纯净水，搅拌，静置分层，分出下层有机相，重复上述操作一次；所得有机相用纯水洗涤两次后再用饱和食盐水洗涤一次；然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液直接作为下一步反应的原料，滤液经气相色谱仪检测，其中的氯甲酸仲丁酯的含量折算为成品量为196g，产率98%。

③埃卡瑞丁的合成:

将制备的2-哌啶乙醇25.6kg、溶剂二氯甲烷25L加入100L带搅拌的反应釜中，该反应釜的夹套中通有冷冻盐水；开启搅拌使固体全溶且物料混合均匀，反应釜内降温至0℃；此时滴加含有氯甲酸仲丁酯14.0kg的二氯甲烷溶液20L，滴加过程中控制反应釜内温度不超过10℃。

搅拌下反应釜内温度升至室温(10℃至38℃之间均可)，从而发生生成埃卡瑞丁的反应，保持釜内温度在10℃~38℃之间，继续搅拌反应3小时后，取釜内液体检测，气相色谱(GC)检测显示剩余的氯甲酸仲丁酯低于加入总量的1.8%，也即氯甲酸仲丁酯的转化率达到了 98%以上，停止反应。

反应后的混合物料先用纯净水洗涤两次(2x25kg)，每次洗涤时加水25kg，静置分层；有机相再用20kg饱和食盐水洗涤一次，静置分液，所得有机相用5kg无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除所得滤液中的溶剂二氯甲烷回收套用。将剩余的有机物减压蒸馏，收集148-152℃/5mmHg的馏分，得埃卡瑞丁19.9kg，产率87%，气相色谱检测所得埃卡瑞丁的纯度为98.39%。

参考文献

[1]常州药物研究所. 驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法:CN201110050876.3[P]. 2011-08-31.