5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮的一种合成方法

发布日期:2023/9/13 8:35:11

简介

齐拉西酮和阿立哌唑是当今较为理想的抗精神病药物。齐拉西酮中间体5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮，为吲哚类似物，而在数量极其庞大的天然产物、合成药物中，吲哚及其类似物以其分子多样性和广泛的生物活性成为人们关注的杂环化合物之一。另外齐拉西酮和阿立哌唑都有哌嗪环结构，而哌嗪环结构也经常出现在抗精神病药物中。

合成方法

5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮合成路线

1、2,4,5-三氯硝基苯的制备

在装有回流冷凝管、温度计的250ml三口瓶中，加入浓硝酸21.0g和浓硫酸32.0g，在搅拌下分次加入1,2,4-三氯苯49.0g(0.27mol)，反应剧烈放热，控制温度不超过60℃，加毕50℃保温1h。结束后在搅拌下将反应液倾入100g冰水中，析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥。用乙醇重结晶，得化合物2,4,5-三氯硝基苯白色针状结晶55.0g，收率89.9％，mp：55.3-56.6℃。

2、2,4-二氟-5-氯硝基苯的制备

取氟化钾适量放入蒸发皿中，玻璃棒搅拌，酒精灯加热直至干燥，放入研钵中研磨至粉末，最后放入干燥器中备用。取二甲基亚砜量用无水硫酸钠干燥过夜。在装有回流冷凝管、温度计和干燥管的250ml三口瓶中，加入2,4,5-三氯硝基苯31.8 g(81.00mmol)，干燥并经充分研磨的氟化钾粉末33.2g(343.00mmol)，十六烷基三甲基溴化铵3.6g(6.80mmol)和干燥的二甲基亚砜100.2 g，于100℃搅拌反应，反应液慢慢变成棕色。TLC检测反应进程，反应进行12h，绝大部分原料反应完毕。反应完成后冷却，加100ml蒸馏水稀释，乙酸乙酯(3×40ml)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(3×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。蒸除乙酸乙酯，减压蒸馏，得淡黄色透明液体16.9g，产率62.4％。

3、4-氯-6-硝基-1,3-苯二丙二酸四乙酯的制备

在500ml圆底瓶中，加入金属钠8.0g(0.34mol)和100ml无水乙醇，电磁搅拌反应至金属钠消失，减压蒸馏，收集78℃乙醇馏分备用。丙二酸二乙酯加入无水硫酸钠干燥备用。在250ml圆底瓶中，加入金属钠2.8 g(122.00mmol) 和40ml无水乙醇，反应至金属钠消失，加入丙二酸二乙酯 25.0g(156.00mmol)，在50℃加热反应3h，减压蒸去反应中产生的乙醇，得白色丙二酸二乙酯钠。在丙二酸二乙酯钠中加入50ml N,N-二甲基甲酰胺和2,4-二氟-5-氯硝基苯8.0g(41.00mmol)，溶液立刻呈深红色，于100℃搅拌反应12h，原料基本消失。冷却，用10％盐酸酸化，除去过量丙二酸二乙酯钠，加50ml水稀释，乙酸乙酯(2×40ml)提取，合并有机层，再用饱和食盐水(3×40 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，蒸去乙酸乙酯，得粗品30.0g，为棕色油状液体，未经精制直接用于下步反应。

4、4-氯-6-硝基-1,3-苯二丙酸的制备

在装有回流冷凝管、温度计的250ml圆底瓶中，加入4-氯-6-硝基-1,3-苯二酸四乙酯30.0g(0.07mol)与6当量的盐酸50ml和冰醋酸50 ml，加热回流18h。冷却，减压蒸馏除去过量的冰醋酸，而后用乙酸乙酯(2×40ml)提取，合并有机层，再用(3×50ml)饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜后蒸去乙酸乙酯，得棕色固体。柱层析，石油醚：乙酸乙酯 =1：1，得到黄色固体7.7g。mp：189.2-190.7℃，两步产率68％。

5、4-氯-6-硝基-1,3-二乙酸甲酯基苯(A)的制备

在装有回流冷凝管、温度计的250ml圆底瓶中，加入4-氯-6-硝基-1,3-苯二丙酸7.5g(27.00mmol)和100ml甲醇，溶解后，边搅拌边慢慢加入1.5ml氯化亚砜，室温反应4h。用10％碳酸氢钠溶液中和，减压浓缩除去甲醇，残余物用乙酸乙酯(3×20ml)提取，饱和食盐水(3×40ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，蒸去乙酸乙酯，残余物用甲醇重结晶，活性碳脱色，得白色晶体6.8g，mp：105.2~106.8℃，产率81.5％。

6、6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯的制备方法一

在装有回流冷凝管、温度计的250ml圆底瓶中，加入4-氯-6-硝基-1,3-二乙酸甲酯基苯6.6g(22.00mmol)和40ml 70％的醋酸溶液，加热至60℃反应物完全溶解，加入铁粉6.0g(0.11mol)，保持温度搅拌反应2h，原料已经基本消失。反应完毕后，冷却，滤除过量铁粉，滤液浓缩除去过量醋酸。乙酸乙酯(3×20ml)提取，取有机层，用饱和食盐水(3×30ml)洗涤，加入无水硫酸钠干燥过夜，蒸去乙酸乙酯，加50ml乙醇溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，蒸去乙醇得白色固体4.0g，产率77.1％。

7、6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯的制备方法二

将4.3 g(0.02mol)氯化亚锡和10ml浓盐酸，33.8ml甲醇投入装有温度计的三口瓶中，机械搅拌下置于冷却液循环泵中，-10℃条件下滴加4-氯-6-硝基-1,3-二乙酸甲酯基苯6.0g(0.02mol)的甲醇液33.8ml，滴加完毕后反应一段时间后置室温下反应至反应基本完全，反应液中加入10％碳酸钠溶液203ml终止反应，后用二氯甲烷萃取三次，有机层用水洗三次，再用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离(MeOH：CH₂Cl₂=1:50)得到白色固体4.26g，产率82％。

8、6-氯-5-(2-羟乙基)-2-吲哚酮的制备

在装有回流冷凝管、温度计的250ml圆底瓶中，加入硼氢化钠0.9g(24.00mmol)、干燥溴化锂2.1g(24.00mmol) 和四氢呋喃40ml，剧烈搅拌下，回流反应16h，反应液成白色乳浊液。然后将6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯2.9g (12.00mmol)及硼酸三甲酯0.4 ml(3.50mmol)加到反应液中，继续回流反应18h。结束后反应液用3mol/L的硫酸中和，减压浓缩，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，静置分层，饱和食盐水(3×20ml)洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥过夜。过滤，活性炭脱色，得白色固体2.0 g，mp：176.7～177.5℃，产率80.0％。

9、5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮的制备

在装有回流冷凝管、温度计的100ml圆底瓶中，加入6-氯-5-(2-羟乙基)-2-吲哚酮2.1g(0.10mmol)、三苯基膦5.4g(20.00mmol)、25ml四氢呋喃和5ml四氯化碳，回流反应5h。反应液浓缩，乙酸乙酯(3×20ml)萃取，饱和食盐水(3×30ml)洗涤，蒸去乙酸乙酯得淡红色固体，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯 =1：1 V/V)得5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮为白色固体1.7g，mp：204.2～205.7℃，产率 84％。