首创整合酶抑制剂——雷特格韦

概述

雷特格韦是艾滋病抗病毒药物中个整合酶抑制剂[1]，于2007年获得美国FDA批准上市，2008年在欧洲获批上市，用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。表现为白色至类白色粉末，易受潮。

雷特格韦作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量，该药不能治愈艾滋病，不能单独使用，必须与其他药物联合使用[1]。譬如雷特格韦配合其他抗逆转录病毒药物可用于治疗人体免疫性缺陷病毒感染，但目前已限制使用，原因是雷特格韦在治疗过程中可能会引起血清转氨酶水平升高或临床症状明显的急性肝损伤。

雷特格韦是针对治疗艾滋病的整合酶抑制剂，为首创性药物。由普筛得到的二酮酸苗头化合物引申出干预催化中心的二价镁离子的螯合机制。将苗头物中的螯合基团，移植到类药的骨架上，再作适当的结构修饰，完成苗头向先导物的过渡。后继的优化是在多维度空间中进行的，包括增强抑制整合酶活性，提高选择性，促进过膜性，改善物化性质，降低脱靶作用和血浆蛋白结合等。在由活性化合物向成药的转化中，数个里程碑式的化合物既可视做伴随研发的候选物，也为雷特格韦的成功提供了可贵的借鉴[2]。

机理

雷特格韦是一种比较新的抗逆转录病毒药物，主要作用于人体免疫性缺陷病毒整合酶——病毒复制所需的三种酶之一。雷特格韦会阻塞人体免疫性缺陷病毒整合酶的结合部位，从而阻断链转移活性和前病毒整合进入宿主细胞染色体。雷特格韦在体内外都具有抗HIV病毒的活性，而许多随机对照试验结果显示，它能使HIV的RNA水平显著下降，外周CD4+T细胞数量大幅增加。

副作用

雷特格韦的常见副作用包括腹泻、头痛、恶心和发热等症状。

另，大型临床试验表明，雷特格韦治疗会引起10%的患者丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高，3%至4%的患者升至正常值上限(ULN)的五倍以上，比例与接受经优化抗逆转录病毒疗法（无雷特格韦）的对照剂患者ALT升高比例相同。这些指标上升不会导致临床症状，通常无需调整用药剂量。学术刊物中未刊载具有说服力的雷特格韦会引起肝损伤的病例，但其已被限制使用。雷特格韦药物标签上提到肝炎和肝功能衰竭是潜在的不良反应，但未具体说明。雷特格韦也会引起史蒂芬斯－強森症候群，可能会伴随着肝病。接受雷特格韦抗逆转录病毒治疗后可能会引起免疫重建综合征，致病情恶化，或在合并感染患者出现慢性乙型肝炎或丙型肝炎复发。

合成

以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐为起始原料，经过苄氧羰基保护氨基，由腈转化成肟，环合形成嘧啶，N-甲基化，酯的胺解，氢气还原脱保护，再经酰化缩合成酰胺等一系列反应制备得到雷特格韦[3]。

参考文献

[1]苏蕾.雷特格韦的药物动力学及临床应用[J].山东医药, 2010,50(35):1.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2010.35.006.

[2]郭宗儒.基于作用机制研制的雷特格韦[J].药学学报, 2016, 51(8):4.DOI:CNKI:SUN:YXXB.0.2016-08-025.

[3]张兰,孟广鹏,陶明月,et al.HIV整合酶抑制剂雷特格韦的合成[J].沈阳药科大学学报, 2016年33卷4期, 271-274,302页, ISTIC PKU CSCD CA, 2016.DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2016.04.003.