达比加群的一种合成方法

简介

达比加群(Dabigatran)，化学名为N-[[2-[[[4-(氨咪甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-Β-丙氨酸，是一种有活性的、直接凝血酶抑制剂(DTI），对凝血酶具有直接的抑制作用。达比加群酯，是达比加群的的口服前体药物，进入体内后，达比加群酯会在肝脏内，转化成达比加群。在临床上，达比加群主要用于防治深静脉血栓形成（VTE）、预防心房颤动并发的脑卒中、治疗缺血性心脏病。达比加群酯(Dabigatran etexilate)是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物，2008年3月18日通过EMEA的上市批准，4月首先在德国和英国上市；2010年10月19日通过美国 FDA的上市批准。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，被誉为抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。达比加群酯为双前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。

合成方法

(1)3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯（化合物1）的合成

氮气保护下，向2-氨基吡啶(22.5g，0.25mol)中加入丙烯酸乙酯(27.5g，0.275mol),在高于100℃下搅拌回流24h，滤去析出物，残余浓缩后用硅胶柱柱纯化得白色固体3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯(34.9g，收率72%)。

(2)4-腈基苯胺基-乙酸（化合物2）的合成

在4-腈基苯胺(6.0g，0.05mol)与1-氯乙酸(10g，0.11mol)中加水150ml，加热回流直至有大量黄色固体析出为止，室温下过滤，分别以水、无水乙醇、无水乙醚淋洗，即得黄色固体4-腈基苯胺基-乙酸(6.4g，收率73%)。

(3)4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸（化合物3）的合成

在3-硝基-4-氯苯甲酸(25g，0.124mol)中加入25%-30%的甲胺水溶液150mL，使体系在高于100℃下反应5-6h。减压浓缩后加入冰乙酸将pH调至4-5。静置过夜，析出大量黄色固体，滤去溶液，将析出物以95%乙醇重结晶至少两次，得到黄色固体4-氨甲基-3-硝基-苯甲酸(18.5g，收率76%)。

(4)4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯（化合物4）的合成

将4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸(11.6g，0.059mol)溶于150mol二氯亚砜中，回流1.5h，减压浓缩后加50-60ml CH₂Cl₂，使其完全溶解，即得4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液。

(5)3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)-酰胺基丙酸乙酯（化合物5）的合成

将3-(N-2-吡啶基氨基)-丙酸乙酯(9.7g，0.05mol)溶于30ml CH₂Cl₂和30ml三乙胺中，室温下缓慢加入4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的 CH₂Cl₂溶液。使混合体系在室温下反应12h，滤去析出物，滤液浓缩后用硅胶柱柱纯化得黄色油状液体3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(15.4g，收率83%)。

(6)3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯（化合物6）的合成

将3-(2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(10.0g,0.027mol)溶于120ml无水乙醇中，加入1.0g 10%Pd/C，于30atm下连续反应20h，过滤，浓缩后得3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸乙酯(7.8g，收率85%)。

(7)3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯（化合物7）的合成

将4-腈基苯胺基-乙酸(2.32g，13.2mmol)溶于80ml DMF中，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(1.96g，14.5mmol)，于0℃以下加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.77g，14.5mmol)搅拌45min，缓慢升至室温，加入3-(1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基)-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基丙酸乙酯(5.0g，14.5mmol)。室温下反应过夜，浓缩，以大量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗产品在60ml乙酸中回流1.5h，浓缩后，加1.5N氨水碱化，用乙酸乙酯萃取三次(60mLx3)，有机相以饱和食盐水洗一次，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗产品用硅胶逐层系纯化，得到无定形固体3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(6.4g，收率83%)。

(8)3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯（化合物8）的合成

将3-(1-甲基-2-(4-腈基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(11.1g，23mmol)溶于200ml无水乙醇中,通入干燥的HCl气体直至饱和,室温下搅拌12h。减压浓缩后加入200ml饱和NH₃的无水乙醇，室温下反应5h，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无定形固体3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(9.3g，收率81%)。

(9)3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸（达比加群）的合成

将3-(1-甲基-2-(4-脒基-苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-2-吡啶基)酰胺基)丙酸乙酯(8.0g，16mmol)溶于160ml无水乙醇80ml H₂O中，加入氢氧化钠(1.92g，48mmol)，室温下搅拌3h。以400ml水稀释，加适量乙酸中和后，静置，有大量白色沉淀析出，滤去溶液，依次用水、无水乙醇、无水乙醚淋洗，干燥后即得到达比加群为白色固体(6.3g,收率84%)。

参考文献

[1]西藏海思科药业集团股份有限公司. 多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其制备方法和用途:CN201210230514.7[P]. 2014-01-22.

[2]西藏海思科药业集团股份有限公司. 达比加群酯的一种新中间体及其制备方法:CN201410202121.4[P]. 2014-12-03.