依伐卡托的应用及制备

背景及概述

囊性纤维化(CF)是一种慢性、渐进、通常致命的隐性常染色体多系统遗传性疾病，是由囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTＲ)基因突变导致 CFTＲ 蛋白功能缺陷或缺失所致，主要影响呼吸系统和外分泌腺(胰腺、肠、肝和胆管)。依伐卡托是 CFTＲ 增强剂，于 2012 年经 FDA 批准在美国上市，它是通过提高细胞表面CFTＲ 蛋白的通道开放率来增加氯离子的转运，从而改善携带罕见突变的囊性纤维化患者的机体功能。研究显示，依伐卡托仅对因G55lD 突变造成的囊性纤维化有效。

临床应用

威泰克斯公司（Vertex）开发的依伐卡托主要用于 6 岁或 6 岁以上囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因存在 G551D 突变的囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）患者的治疗，是首个直接针对病因治疗囊性纤维化的新型药物。依伐卡托以 Kalydeco 为商品名已于 2012 年上市，是一种 CFTR 增效剂，旨在通过增加细胞表面 CFTR 蛋白的门控活性（离子跨膜的能力）来增加缺陷型 CFTR蛋白的功能。依伐卡托的剂型为片剂，另外包装盒内还有依伐卡托150 mg 的单方，其服用方法是每天早晨服用复方一片，晚上服用依伐卡托单方一片，服药期间应多吃含脂肪的食物。依伐卡托可特异性增强 CFTＲ 的功能，增加细胞表面氯离子通道开放的频率，促进多种脏器尤其是肺的离子、水和盐的转运。临床试验结果表明，依伐卡托可有效改善 CF 患者的肺功能，提升秒用力呼气量(FEV1)，改善 CF 症状(咳嗽、呼吸困难)，延缓肺功能恶化。依伐卡托的上市为CF 提供了特异性的治疗药物，并将引领此后类似药物的开发。

制备

文献［1］报道了依伐卡托的合成路线:以 2，4-二叔丁基苯酚(Ⅰ)为原料，经酯化、硝化、硝基还原反应得到胺类化合物 Ⅳ，Ⅳ与中间体 4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羰基氯(Ⅴ)发生酰化反应后在碱性条件下水解得到目标化合物依伐卡托。合成路线如下所示。

图1 依伐卡托合成路线

参考文献

[1] 徐云根，王均伟，何广卫，等． 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法:103044263。