催化合成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚

背景技术

甲磺酸奥希替尼是英国AstraZeneca公司开发的一种第三代不可逆表皮长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKI），2015年11月经FDA批准上市，商品名Tagrisso，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌。3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为制备甲磺酸奥希替尼的关键中间体，由1-甲基-1H-吲哚和2,4-二氯嘧啶在FeCl₃的催化作用下生成（US8946235B2），反应式如下：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在制备过程中需要大量的FeCl₃，而且生成大量的杂质，产物的选择性低；并且后期FeCl₃无法分离，后处理过程中含铁废水量大，带来了巨大的环境压力。

潘听听等人（中国医药工业杂志，2017,48(4):483-487）对1-甲基-1H-吲哚和FeCl₃的料方式进行了改进，提高了产物的产品的收率；但是反应仍需要大量的FeCl₃（与2,4-二嘧啶等摩尔量），并且纯化过程中采用甲醇和水析品，导致了大量的含铁废水。所以开发一种催化的方法制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的方法具有重要意义。

合成方法

一、制备催化剂

100g粉末状氧化石墨烯和2g FeCl₃溶于200ml乙醇，搅拌30min；向溶液中加入0.8g硝酸铵和0.6g磷酸二氢铵搅拌30min；升温至回流反应30min，然后蒸出乙醇得固体物；将固体物置于煅烧炉中，以3℃/min的升温速率升温至420-460℃进行煅烧2-3小时，然后降温至室温，采用乙醇、纯化水洗涤；洗涤结束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒径为10微米以下得石墨烯负载FeCl₃催化剂。

二、催化制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚

1）将100g 2,4-二氯嘧啶、20g制备的石墨烯负载FeCl₃催化剂置于乙醇和丁酮的混合溶液（500ml，乙醇与丁酮的体积比为4:1）中30-40℃搅拌20min；

2）将反应体系温度降温至15℃，然后分批加入1-甲基-1H-吲哚，控制加入过程中反应体系温度不超过15℃；

3）1-甲基-1H-吲哚滴加完毕后，以5℃/h的升温速度升温至30℃，30℃保温反应3h；然后以5℃/h的升温速度升温至40℃，40℃保温反应2h；最后以5℃/h的升温速度升温至50℃，50℃保温反应1h；

4）保温反应结束，降温至室温，采用0.5微米的微孔滤膜过滤去除石墨烯负载FeCl₃催化剂，滤液在40℃下减压浓缩至干，然后向体系中加入600ml正庚烷在35-40℃下打浆6-8h，打浆结束后过滤、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚（收率92%，HPLC面积归一化法纯度99.3%)。

参考文献

[1]耿岳.一种石墨烯负载FeCl:CN 201710274364.2[P].2017.07.18.