2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的合成

基本信息

2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐，CAS：153259-31-5，英文名称：2-Chloromethyl-3-methyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridine hydrochloride，分子式：C₁₁H₁₇Cl₂NO₂，分子量：266.17，沸点：360℃ at 760 mmHg，熔点：113-115℃，闪点：171.5℃，为类白色至白色粉末。

背景技术

雷贝拉唑(Rabeprazole)是由日本卫材公司研制开发的一种质子泵抑制剂类药物，于1998年首次在日本上市。该药物是继奥美拉唑，兰索拉唑和潘托拉唑之后开发的第4种质子泵抑制剂。在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2-10倍，抑酸作用深远。可用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃食管反流性疾病及其它过度分泌物等适应症。2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(1)是制备雷贝拉唑的关键中间体。其合成路线主要有两条：(1)以2，3-二甲基吡啶(2)为原料经氧化、硝化得到4-硝基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)，4经氯化后与3-甲氧基丙醇反应制得4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物 (6)，6再进一步反应制得1；(2)将4直接与3-甲氧基丙醇反应得到6，然后制得1。无论路线(1)还是路线(2)制备6的反应中均采用了NaH，由于NaH非常活泼，反应危险系数大，而且价格昂贵，生产成本高。

以下就参考路线(1)的方法改进了合成1的工艺。从2出发，以二甲亚砜为溶剂，在氢氧化钠作用下经4步反应制备6。6再经两步反应得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（1）(Scheme I)，总收率14.1％。

合成方法

(1)4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(5)的合成 

在反应瓶中加入4（14g，100mmol），NaCl(18g，310mmol)，乙腈270mL，浓盐酸36mL和氯化三丁基苄基铵3.4g(11 mmol)，回流反应12h。 用20％NaOH(约70 mL)调节pH9，分层；在水层中加水至沉淀物完全溶解，再用二氯甲烷(3×50mL)提取；合并有机层，减压蒸馏得化合物5 13.2 g，收率82.6％。

(2)6的合成 

在反应瓶中加入5(9.5 g，60mmol)，氯化三丁基苄基铵1.9 g(6mmol)，二甲亚砜150mL，3-甲氧基-1-丙醇39.78g(441mmol)，50％NaOH 水溶液11mL，回流反应8h。分层，水层用二氯甲烷(3×50mL)提取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得棕色油状物化合物6 9.1g，收率 71.9％。

(3)2-羟甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(7)的合成

在反应瓶中加入6(14g，66mmol)和醋酐350mL，于90℃下反应2h。蒸除醋酐，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液250mL溶解后，用氯仿 (3×100mL)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得棕色油状物。加入氢氧化钠9g (225mmol)和乙醇250mL，于50℃下反应2h。 蒸馏除去乙醇，析出固体。加入水100mL使固体溶解，用氯仿氯仿(3×100 mL)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得棕色油状物化合物7 8.9 g，收率63.6％。

(4)2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（1）的合成 

在反应瓶中加入7(9.0g，43mmol)和二氯甲烷150mL，于0℃边搅拌边缓慢滴加氯化亚砜 (10mL)和二氯甲烷(50mL)的混合液，于室温反应2h。减压蒸去溶剂后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH7，氯仿(3×50mL)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩后用异丙醇洗涤，石油醚重结晶得白色晶体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（1）4.9 g，收率50.1％。¹H NMR δ：2.10(m，2H，CH₂)，2.25(s，3H，CH₃)， 3.30(s，3H，OCH₃)，3.56(t，J=5.7 Hz，2H，CH₂)，4.10(t，J=5.7 Hz，2H，CH₂)，4.68(s， 2H，CH₂Cl)，6.71(d，J=7.0Hz，1H，5-H)， 8.26(d，J=7.0 Hz，1H，6-H)。

参考文献

[1] 蒋军荣,刘学峰,陈晓芳. 2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐的合成[J]. 合成化学,2007,15(3):391-393. 

[2] 抚州三和医药化工有限公司. 雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐结晶分离方法:CN201510264972.6[P]. 2015-08-12.