4-羟基苯硼酸频哪醇酯的制备方法

背景技术

芳基硼酸与芳基卤代物在金属钯配合物催化下进行的Suzuki反应已广泛应用于芳烷基化反应，其中对羟基苯硼酸应用较多，可由相应的硝基苯硼酸经硝基还原、重氮化反应得到；也可由对溴苯酚在正丁基锂参与下与硼酸三丁酯反应得到，收率17.4％。但由于存在硼酸基与硼酸基、硼酸基与羟基间的氢键缔合作用，产品纯度很低。近来有研究表明，硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应。文献用间羟基芳基溴(碘)与双硼酸频哪醇酯在钯催化剂作用下取代得到间羟基苯硼酸频哪醇，但试剂昂贵，以下将介绍一种优化改进后的方法来合成4-羟基苯硼酸频哪醇酯。

制备方法

1、制备对叔丁基二甲基硅氧基溴苯(2)

对溴苯酚(17.3g，0.1mol)的二氯甲烷(25ml)溶液中在0~5℃加入三乙胺(16.8ml，0.12mol)，搅拌下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(18.2g，0.12mol)的二氯甲烷(75ml)溶液。滴毕室温搅拌反应过夜至TLC显示反应完全，反应毕加水(40ml)和3.5％盐酸(10ml)。分层后二氯甲烷相依次用水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml) 洗涤。蒸除溶剂后减压收集110~113℃/0.4kPa馏分，得2(25.5g，88.8％)。

2、制备4-羟基苯硼酸频哪醇酯(1) 

将化合物2(5.8g，0.02mol)溶于THF(10ml)中，氮气保护下取1ml滴入镁屑(0.52mg)的THF(10ml)悬浮液中，再加入几滴CH₃I和一小粒碘，加热引发Grignard反应后，滴加剩余的芳基溴溶液，调整加入速度和加热使反应液保持平稳回流。在2h内加完芳基溴溶液后继续回流反应2h。 将所制得的Grignard试剂在氮气保护下分批快速加至-78℃的硼酸三甲酯(4.6ml，0.04mol)和THF(20ml)混合液中，并控温于-65℃以下。加毕逐渐升至室温，减压蒸除溶剂，得到黄色油状3。向3中加入苯(65ml)和频哪醇(2.9g，0.03mol)后回流过夜至TLC显示反应完全。蒸除溶剂，剩余物加入乙醚(100ml)，搅拌后过滤，滤液浓缩至干后减压收集140~156℃/0.133kPa馏分，得到无色油状4(4.59g)。向4中加入丙酮(20ml)和10％盐酸(20ml)，搅拌下水解19h至TLC显示反应完全。蒸除丙酮，剩余物用乙醚提取(20ml×3)。乙醚相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得粗品1，用氯仿-石油醚(1:1)重结晶，得白色固体1（4-羟基苯硼酸频哪醇酯）[1.49，31.8％(按 2计)]，mp 115～117℃。

参考文献

[1]晁建平,武文琼,罗宣德,等. 对羟基苯硼酸频哪醇酯的合成[J]. 中国医药工业杂志,2004,35(12):712-713.