苦豆碱的药理作用及应用

背景及概述^[1]

苦豆子又名苦豆草、苦豆根、苦甘草、西豆根、殴苦参、布亚(维语发音) 等。苦豆子生存适应性强，为沙生荒漠植物，广泛分布在我国宁夏、甘肃、新疆、内蒙古、青海等北方荒漠、半荒漠地区，多以优势集中连片生长，资源十分丰富。苦豆子药用部位主要是其根、茎、种子及全草，全株性寒，味极苦，有毒。中医认为其具有清热解毒、祛风除湿、杀虫止痛等功效。苦豆子含有20 余种生物碱，苦豆碱是其分离提取的主要生物碱之一。近年来研究发现，苦豆碱( Aloperine，ALO) 有抗炎、免疫抑制、抗氧化、抗变态反应、抗病毒、抗结直肠癌、抗心律失常及保护心肌缺血等作用，苦豆碱是从苦豆子提取分离的一种喹诺里西啶类生物碱，为无色棱柱状结晶，分子式C₁₅H₂₄N₂，分子量232.36，熔点69 ～ 73℃。研究表明苦豆碱在苦豆子的叶子中含量最高，茎中次之，而在花、种子及豆荚中则提取不到苦豆碱。

药理作用及应用 ^[1]

1.苦豆碱的杀虫、控虫作用

苦豆碱具有很强的防虫、控虫的作用。苦豆碱对菜缢管蚜有极强的触杀作用( LD50为1.64 × 10-3 ug /头) ，在10 天内的防效可达70% 以上。同时喷药前后菜田蚜虫群落结构也发生了明显变化，苦豆碱处理田块菜蚜多样性指数及均匀度指数均大于溴氰菊酯处理田块，而优势度指数小于溴氰菊酯，说明苦豆碱对菜田优势种蚜虫的控制能力大于溴氰菊酯。苦豆碱对分月扇舟蛾的蛹期、蛹重、化蛹率和羽化率有抑制作用，且呈剂量依赖性。苦豆碱对松材线虫具极强的杀灭作用，且其毒力呈时间依赖性，为长效杀线虫制剂。苦豆碱处理的小菜蛾体内的过氧化物酶( POD) 、超氧化物歧化酶( SOD) 及过氧化氢酶( CAT) 在前期变化很小，只在18h 后突然升高，可见小菜蛾对苦豆碱的适应性很强。但苦豆碱处理的杨小舟蛾幼虫体内POD 和CAT 在前期活力下降，而SOD 在前期活力升高，使杨小舟蛾幼虫体内产生过多的毒性更强的H2O2，对杨小舟蛾幼虫起毒害作用，但在20h 后，POD 和CAT 虽然都升高，SOD 活力却下降了，扰乱了虫体内的保护酶系统，对杨小舟蛾产生毒杀作用。以上研究结果显示苦豆碱作为植物源性农药开发的经济和环保价值，为将苦豆碱应用于农业病虫害的防治提供研究依据。

2.苦豆碱的抗炎、镇痛作用

苦豆碱具有明显的抗急性炎症和Ⅲ、Ⅵ型变态反应及佐剂关节炎的作用，其作用不依赖于垂体-肾上腺皮质系统，主要与其抑制前列腺素、组胺、淋巴因子等炎症介质的合成或释放，抑制白细胞游走，稳定溶酶体膜及促进自由基清除有关，提示其可用于治疗风湿、类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮等变态反应性疾病。同时苦豆碱还对炎症刺激诱导的中性白细胞氧自由基的生成有较强的抑制作用，这亦可是其抗炎的机制之一。研究发现，苦豆碱能有效地缓解葡聚糖硫酸钠( dextran sulfate sodium，DDS) 诱导的急性结肠炎小鼠的炎症反应，其机制可能与抑制NF-κB p65 表达、降低促炎因子( IL-6、IL-1β) 和升高抗炎因子( IL-4) 有关。以上的研究结果将为进一步开展苦豆碱在抗炎方面的研究提供基础理论依据。但也有研究发现苦豆碱明显刺激PGE2的合成，为环加氧酶( COX) 的激活剂，作用与去甲肾上腺素类似。这表明苦豆子在炎症、过敏等反应中很可能具有双向调节作用苦豆碱在产生抗炎作用的同时，还具有一定的镇痛作用，特别是对神经病理性疼痛镇痛效果明显，其作用机制可能与其抗氧化应激和抑制NF-κB 有关。

3.苦豆碱的抗菌、抗病毒作用

体外抑菌实验证实苦豆碱具有抑制或杀死侵袭性大肠杆菌生长的作用； 同时苦豆碱能提高小鼠体内注射侵袭性大肠杆菌48h 内的生存率，增强小鼠从脾脏清除细菌的能力，增加抗菌抗体的效价和提高红细胞的免疫功能，提示其具有较强的抗细菌感染能力。苦豆碱( 5mg /L) 对淋球菌的生长有抑制作用，其强度与青霉素相似；对痢疾杆菌、大肠杆菌及伤寒沙门氏菌亦有一定的抑制作用，且其抑菌活性比苦参碱强。苦豆碱在体外具有明显的抗病毒作用，对柯萨奇B 组3 型病毒(CVB3) 、脊髓灰质炎病毒Ⅲ( PVⅢ) 、新型肠道病毒71 型( E71V) 、柯萨奇A16 病毒( CA16V) 的抑制数可达2.0 ～ 3.0，对细胞的保护率可达94.1% 左右。苦豆碱在15.62mg /L 时在体外仍然具有抗病毒作用，其不仅有直接灭活病毒的作用，而且对吸附于细胞表面和进入细胞内的病毒也有抑制作用。这为寻找开发新的抗病毒药物提供了基础理论数据。

4.苦豆碱对心血管系统的影响

静脉注射苦豆碱10mg /kg 后1min 内可明显降低猫的心率、动脉收缩压、舒张压、左室内压( LVP) 及左室内瞬时上升和下降速度，这种作用均可在短时间内回复正常(心率除外)；同样剂量的苦豆碱对结扎大鼠冠状动脉造成的缺血性心律失常及乌头碱诱发的心律失常有明显保护作用。苦豆碱( 10mg /kg) 还可使大鼠、豚鼠及家兔的心率明显减慢，还可减慢异丙肾上腺素引起的心率加快，降低其对豚鼠离体心房的增律作用。这表明苦豆碱具有较好的抗心律失常作用，抑制内源性儿茶酚胺的作用可能是其机制之一。大鼠静脉注射苦豆碱50、10mg /kg 后，在注射大剂量异丙肾上腺素(ISO，皮下和腹腔各2.5mg /kg，连续2 天) ，与生理盐水对照组比较，大鼠心电图J 点移位接近正常等电位线，血中磷酸肌酸激酶活性、游离脂肪酸含量明显降低，心肌组织内的谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，丙二醛含量下降，提示苦豆碱对ISO 诱发的大鼠心肌损伤有保护作用。

5.苦豆碱的抗肿瘤作用

苦豆碱能够显著抑制结直肠癌细胞株SW480、HCT116 的体外增殖并促使其凋亡，表明其具有一定的抗结肠癌作用，其机制可能为增加促凋亡因子Bax 基因的表达，下调JAK-STAT 通路中STAT3、STAT5 及Bcl-2 的水平。ALO 还可能通过抑制IL-6 /JAK-STAT3 信号通路，减少Bcl-2、VEGF 等下游促炎因子、血管生成因子的表达，调节细胞因子网络平衡，来诱导细胞产生凋亡从而抑制肿瘤生长。有报道称苦豆碱在体内体外对HL-60 细胞有促进凋亡，抑制生长增殖的作用。

急性毒性及致突变性^[1]

采用简易法测得小鼠口服脂溶性苦豆碱半数致死量( LD50) 为471.17mg /kg；用Bliss 法测得小鼠灌胃苦豆碱的LD50为515.4mg /kg。Ames 试验、染色体畸变实验( CHL) 及微核试验( MT) 等体内外各项致突变实验提示，苦豆碱不存在潜在的致畸性、致癌性和遗传毒性。以上结果表明苦豆碱是一种相对较安全、有待开发的药物。

制备^[2-3]

方法1：通过逆合成的办法找到了合成苦豆碱以及6-反式苦豆碱路线。方案如下所示：

方法2：苦豆碱的制备工艺，具体工艺步骤如下：

(1) 取苦豆子总碱液，调PH值至碱性，然后用卤代烷、烃类、苯类、酯类、醚类物质中的一种萃取，合并萃取液；

(2) 萃取液与稀酸移位萃取至其中一相中主要是苦豆碱为止；

(3) 通过检测，如果苦豆碱在稀酸中，则将稀酸调PH至碱性，析出结晶，过滤，干燥，即得苦豆碱粗品；如果检测苦豆碱在萃取液中，则将萃取液减压浓缩即得苦豆碱粗品；

(4) 将苦豆碱粗品重结晶得苦豆碱精品。

主要参考资料

[1] 苦豆碱药理学研究进展

[2] 苦豆碱的研究概况

[3]  CN00136814.1 苦豆碱的制备工艺