鲁索利替尼磷酸盐的一种生产工艺

背景技术

鲁索利替尼磷酸盐（Ruxolitinib phosphate），中文化学名称为(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是蛋白酪氨酸激酶JAK1/JAK2的靶点抑制剂，可选择性抑制JAK2细胞增殖，降低磷酸化JAK2和STAT5的信号转导，抑制JAK-STAT通路活化， 从而靶向性压低该通道异常增强的信号，具有良好的临床疗效。鲁索利替尼磷酸盐，由美国Incyte公司和瑞士Novartis公司联合开发研制， 于2011年11月16日获美国FDA批准上市，于2017年3月10日获中国NMPA批准上市，商品名为捷恪卫。鲁索利替尼磷酸盐用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化成年患者的治疗，也是目前中国唯一获批用于治疗骨髓纤维化的药物。鲁索利替尼磷酸盐自2011年上市以来每年销量递增，2021年全球销量达37.34亿美元，较2020年增长13.98%，预计在未来10年内依旧具有广阔的市场前景。

鲁索利替尼磷酸盐由(R)-3-环戊基丙腈、7H⁃吡咯并［2,3-d］嘧啶、1H⁃吡唑三个模块构成。(R)-3-环戊基丙腈含有磷酸芦可替尼的唯一手性构型， 是合成中的关键步骤，手性的合成关系到产物的纯度与收率；7H⁃吡咯并［2,3-d］嘧啶是磷酸芦可替尼、托法替尼等药品的中间体，它是市售易购产 品，磷酸芦可替尼合成过程中一般以其作为起始原料；1H⁃吡唑为7H⁃吡咯并［2,3-d］嘧啶与(R)-3-环戊基丙腈的链接（linker）,可选择先偶联7H⁃吡咯并［2,3-d］嘧啶模块，也可选择先链接(R)-3-环戊基丙腈模块。

合成方法

以(E)-3-环戊基丙烯醛与４-溴-1H⁃吡唑为起始原料，经手性硅烷(R)-2-｛双［3,5⁃双(三氟甲基)苯基］(三乙基硅氧基)甲基｝吡咯烷催化得到(3R)-3-(３-溴环戊基-２,４-二烯基)-３-环戊基丙醛，收率为85%，光学纯度大于85%，(3R)-3-(３-溴环戊基-２,４-二烯基)-３-环戊基丙醛经氨解、氧化得到(3R)-3-(３-溴环戊-２,４-二烯基)-３-环戊基丙腈，再与联频哪醇硼酸酯反应得到硼酸酯类化合物，然后与４-氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶发生Suzuki偶联反应得到(R)⁃鲁索利替尼，(R)⁃鲁索利替尼与磷酸成盐得到目标化合物鲁索利替尼磷酸盐，总收率为29.5％。该路线用到的手性硅烷催化剂制备成本高，但是路线短、收率高，为目标化合物的合成提供了新的合成思路。

参考文献

[1]姚凯,杨朝福,杨晓宇等.磷酸芦可替尼合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2023,33(01):74-78.