5-二苯并环庚烯酮的合成

介绍

5-二苯并环庚烯酮，又名5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮，分子式为C15H10O。外表为灰白色至褐色晶体。不溶于水，可溶于苯。盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-二苯并环庚烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂，现已在多国上市，商品名Flexeril，临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是该类病痛的首选药物。5-二苯并环庚烯酮作为合成盐酸环苯扎林的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。

图一 5-二苯并环庚烯酮

合成

先前合成方法的缺点

以二苯并[a,d]环庚-5-酮为起始物料，在CCl4中经溴素溴代回流反应18h，随后加入三乙胺再继续回流16h后经后处理制得目标产品。但该反应需要用到毒性较大的四氯化碳以及溴素，操作安全性较低；此外制备反应周期也较长，不适合工业化放大。美国专利US3409640A则采用NBS进行溴代后经叔胺处理制得。

图二 5-二苯并环庚烯酮的合成方法1

此外，美国专利US3409640A还采用Friedel-Crafts酰基化反应，以AlCl3为催化剂制备目标产品，但是无水AlCl3应用危险性较大，同时后处理后铝离子也容易包裹进产品。

图三 5-二苯并环庚烯酮的合成方法2

文献ACS Catal.2014,4,11,4034-4039中则以反式二溴代物为底物，在氩气保护及α-硒代噻吩、四甲基乙二胺作用下，经Schlenk管装置在光辐射下反应制得目标产物。但相关底物仍需经毒性较大的溴素取代制备，同时有机硒催化剂也不易获得，此外目标产品的制备在毫克级，并且需要柱层析提纯，难于量产。文献Bull.Korean Chem.Soc.34(2013)7,1951-1952则采用NbCl5/In体系选择性地将vic-二溴化物脱溴成烯烃，但该催化剂成本较高。

图四 5-二苯并环庚烯酮的合成方法3

文献ACS Catal.2018,8,4,3030-3034则用醇氧化策略制备目标产品，该反应需要在CO2环境下90℃反应48h，但操作需要在手套箱操作下严格无水进行，同时反应周期较长，目标产品同样需要柱层析操作，难于量产。文献Tetrahedron Letters,55(2014)6895-6898则采用Swern-type氧化制备，一方面反应不仅需要在-30℃下进行，对设备要求较高，而且反应后容易产生恶臭的二甲硫醚有毒气体，同时制备也在毫摩尔级别，难于量产。文献Nat.Commun.10,2796(2019)中则采用微通道连续流反应器制备，生产成本较高，收率较低为90％。

图五 5-二苯并环庚烯酮的合成方法4

综上，目前5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的反应路线仍是目前需要解决的问题。

新合成方法

针对目前现有5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮制备技术存在的问题，张贵民等人[1]提供了一种新的5-二苯并环庚烯酮的新制备方法。方法为以3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸为起始物料，在银系催化剂及氧化剂的作用下分子内脱羧偶联制得目标产品。

图六 5-二苯并环庚烯酮新合成方法

具体步骤为：室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(3.40g，0.02mol)、K2S2O8(108.12g，0.4mol)、乙腈(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率97.5％，纯度99.89％。

相较于现有技术，该方法缩短工艺路线、操作简便、安全，无需隔绝水和空气、反应条件温和、反应速率快等特点，适合工业化生产。

参考文献

[1]张贵民,鲍广龙,张乃华等. 一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法[P]. 山东省：CN113929566A,2022-01-14.