4-羟基喹唑啉的合成

介绍

4-羟基喹唑啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗癌、抗肿瘤、抗高血压、抗炎、抗结核、抗真菌等。另外，4-羟基喹唑啉也是许多天然产物与上市药物的组成骨架，如骆驼宁碱A、B、E和F均为从中国药用植物骆驼蒿中分离出的一类重要天然生物碱，可用于治疗咳嗽气喘、肿毒、风湿痹痛炎症、脓和其他疾病。吴茱萸次碱(Rutaecaroine)是从吴茱萸中分离得到的一种咔啉生物碱，具有良好的抗癌、降压、利尿等作用。另外，含有4-羟基喹唑啉骨架的抗叶酸剂雷替曲塞(Raltitrexed)已在临床上用于晚期结、直肠癌的治疗。芬喹唑也是一种含4-羟基喹唑啉骨架的药物，可用于治疗各种水肿、充血性心力衰竭和动脉高血压的利尿药[1]。

图一 4-羟基喹唑啉

合成

先前合成方法的缺点

合成4-羟基喹唑啉类化合物的传统方法主要是以邻氨基苯甲酸及其衍生物为起始原料与醛、羧酸、酰氯、酸酐等羰基化合物缩合得到。这些方法所用原料大都毒性大、催化剂用量高，制备条件剧烈、周期长、收率低。如Niementowski喹唑啉酮合成法是以邻氨基苯甲酸与过量的酰胺为原料，在130–150℃加热条件下合成4-羟基喹唑啉；此法合成多取代的4-羟基喹唑啉化合物时产率较低，且后处理麻烦。华中师范大学的丁明武等用价格昂贵且毒性较大的芳香异氰化合物为底物，经串联氮杂Wittig反应制得了一系列4-羟基喹唑啉。最近，Wang等以邻卤代苯甲酰胺与α-甲基苄胺在铜催化下成功的制备得到了的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，该法反应时间较长，且原子利用率较低。Li等开发了一种以邻氨基苯甲腈、CO与卤代芳烃为原料，钯催化下制备喹唑啉-4(3H)-酮类似物的方法，该法中所用CO有毒、且反应为带压的气液反应，操作不易。因此，探索简单、廉价、高效、环境友好的喹唑啉-4(3H)-酮衍生物合成方法具有一定的研究意义。

新的合成方法

李加荣等人[2]经由2-卤代苯甲腈及其衍生物与酰胺化合物反应合成4-羟基喹唑啉杂环化合物的方法。

具体合成步骤为：于25 ml的三口瓶中加入1mmol 2-溴苯甲腈，1.2mmol甲酰胺，10ml N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入2 mmol氢氧化钠，再加入0.05mmol碘化亚铜，将混合液搅拌反应10h，反应完成后，将反应液倒入25 ml的冰水混合物中，析出油与固体的混合物，用柱层析分离产物，乙酸乙酯：石油醚(2:1,v:v)，得到4-羟基喹唑啉，收率74％，m.p.236-237℃。2-溴苯甲腈与乙酰胺的反应式为：

图二 4-羟基喹唑啉的合成

该合成方法原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种4-羟基喹唑啉类杂环化合物。

参考文献

[1]张倩,晋建文,张琳等. 一种喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法及其应用[P]. 上海：CN104211649A,2014-12-17.

[2]李加荣,柴洪新,杨留攀等. 一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法[P]. 北京市：CN104016929B,2016-03-30.