氧杂环丁-3-醇的制备方法

背景技术

氧杂环丁-3-醇，CAS号： 7748-36-9，分子式： C3H6O2，分子量：74.08，它是药物化学中非常重要的药物合成片段，最早在130多年前由 Reboul 制备，但是很少运用到药物化学中。随着药物化学研究的发展，氧杂环丁烷类化合物越来越受到药物化学家的喜爱，在上市的药物、天然产物、杀虫剂中含有该分子砌块，它们在药物分子中不仅能够改善药物分子的溶解度、脂溶性、碱性，而且能够改善药物分子的代谢稳定性。因此运用氧杂环丁烷类化合物作为药物分子设计的合成砌块已经成为改善小分子候选药物性质的一个有效的手段。不仅如此，氧杂环丁烷类化合物开环聚合后，可形成主链为聚醚链接的功能按聚物，该预聚物可以广泛用于医药、涂料、润滑剂、粘合剂等许多领域。因此氧杂环丁烷类化合物的合成，就变得越来越重要。

合成步骤

将丙三醇(92.09g,1.0mol)、苯甲醛(116.73g,1.1eq )和催化量的对甲苯磺酸（0.1eq）加入装有分水器的反应瓶中，加入1000ml甲苯搅拌回流分水，当水量接近理论量分时停止反应，加入500ml水分液，水相分别用500ml甲苯萃取2次，合并有机相，1000ml饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后，减压蒸馏得1-2为无色液体166.7g，得率92.5%。

将1-2（150,00g,832.41mmol）溶于1000mlTHF中，保持体系温度0~10度，滴加2.5M正丁基锂（333.0ml,1.0eq），滴毕搅拌30min，然后于0度滴加氯化苄（110.63g,1.05eq)，允许升至室温反应1~2h, TLC 监测反应进程，反应完全后倒入水中，分别用500ml乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后得1-3为无色液体218.90g，得率97.3%，直接用于下一步反应。

将1-3（218.9g,809.78mmol）溶于800ml甲醇中，冰浴下滴加100ml 6N盐酸，室温搅拌6h左右，TLC 显示反应完全后，减压浓缩除去溶剂和苯甲醛，得1-4粗品，粗品用正庚烷搅拌析晶得白色固体127.93g，得率86.7%。

将1-4（127.93g,702.06mmol）置于反应瓶中，加入700ml THF溶解，控制温度在0度左右滴加丁基锂(280.83ml,1.0eq)，滴毕搅拌30min，然后0度滴加TsCl(133.57g,1.0eq)，滴毕反应1h，然后0度左右再滴加丁基锂（280.83ml,1.0eq），加完后，升温至回流反应过夜。次日，TLC 显示反应完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后减压蒸馏得1-5无色液体98.59g，得率85.52%。

将1-5（98.59g，600.41mmol）和10％钯碳（10.00g）的甲醇溶液1000ml加入氢化釜中，于反应温度40度，10atm下，反应24h，氢化完全后，过滤钯碳，溶剂浓缩后，减压蒸馏得到氧杂环丁-3-醇为无色液体42.63g，得率95,84%。

参考文献

［1］南京林业大学. 3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法:CN201310476640.5[P]. 2014-02-05.