“抗癌神药”AOH1996的科学定位

发布日期:2023/8/16 8:45:19

AOH1996，是一种实验性抗癌药物，作为增殖细胞核抗原（PCNA）的小分子抑制剂，截至2023年8月处于治疗实体瘤的I期临床试验中。美国希望之城国家医疗中心发布新闻稿，宣布Linda Malkas博士及其团队开发出了一种口服小分子靶向化疗药物。该药品在临床前期的研究中可以杀死所有实体瘤。文章一出，在世界范围引起广泛关注，主要原因是虽然肿瘤治疗方式多样，但各具优缺点如手术治疗适用范围小、放疗危害大、传统化疗毒性大、免疫疗法价格昂贵等。而该药品本身结构简单，若能顺利通过临床试验上市，将为肿瘤治疗市场带来新的变革。因此，该药品也一度被封为“抗癌神药”。

AOH1996的作用机制

图1 AOH1996的作用机制

基本信息

AOH1996是一款处于研究阶段的靶向增殖细胞核抗原（PCNA）的化疗药物，这款药的命名是为了纪念1996年出生的小女孩Anna Olivia Healey。她四岁时确诊儿童神经母细胞瘤，在和癌症抗争5年后不幸离世。AOH1996临床前期结果令人兴奋，但想要通过三期临床试验，甚至获得FDA (美国食品药物管理局)审批上市，仍为时尚早。历史数据表明，任何抗癌药都是从泛肿瘤研究开始，即便进入了一期临床试验，仍有90%的几率败下阵来。[1]

作用机制

AOH1996 必须肯定的是该药的确是一种新型作用机制的药物。癌细胞的快速增殖会导致复制和转录之间的冲突（Tranion Replication Conflicts，TRC），即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这造成了癌细胞的DNA双链结构的不稳定，而增殖细胞核抗原（PCNA）可以修复这些受损的DNA，防止癌细胞因DNA裂解而死亡。AOH1996为PCNA 靶向小分子抑制剂，其通过干扰细胞修复TRC的机制，以转录依赖性方式诱导癌细胞产生 DNA 双链断裂，并防止带有受损DNA的细胞在 G2/M 细胞周期中分裂与在 S 期中复制有缺陷的 DNA。此外，实验表明该药品使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学试剂，如化疗药物顺铂，这提示该药品可能成为联合治疗以及新化疗药物开发的有用工具。[1]

抗癌活性

增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）由Miyachi等人于1978年在SLE（系统性红斑狼疮）患者的血清中首次发现并命名，其只存在于正常增殖的真核细胞，尤其是在多种肿瘤细胞中高度表达，在DNA合成及修复过程中发挥着关键必要作用。普通细胞因增殖速度较慢其DNA结构比较稳定，因而对增殖细胞核抗原（PCNA）依赖性低，而肿瘤细胞因增殖速度快对增殖细胞核抗原（PCNA）依赖性高。因此AOH1996 对肿瘤细胞影响大，对普通细胞影响小。而且由于所有肿瘤细胞都因增殖速度快导致DNA结构不稳定需PCNA修复，所以该药对所有肿瘤都有一定的疗效。研究发现在包含乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等所检测的70多种癌细胞系中，AOH1996 达到50%生长抑制（GI 50）的中位浓度约为 300 nM。相反地，AOH1996 在包括人外周血单核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）等非恶性细胞并无发现显著的毒性，即使药物使用浓度高达10 μM。而该药品的另一个亮点在于，研究中的癌细胞致死剂量与正常细胞致死剂量存在非常大的窗口，在遵循美国 FDA-GLP指南的研究中，该药物在小鼠和狗中在有效剂量的6倍或更多倍时不会引起明显的毒性这意味着，该药品的治疗剂量可能带来的毒副反应小，比化疗更加安全。因而，总体上前期临床研究结果确实证明该药品的广谱疗效和低毒性特点。[1]

科学定位

该药品一度被封为“抗癌神药”，但是截至2023年8月处于治疗实体瘤的I期临床试验中。针对该药物的科学定位值得深入思考，首先研究中发现这个所谓的“神药”有疗效，但实际疗效并不尽如意。在体外临床研究发现，该药品疗效就比伊立替康疗效差。在人神经母细胞瘤的异种移植肿瘤小鼠模型当中，研究人员以口服的方式对小鼠进行该药品的给药，除了与未经治疗的对照小鼠比较外，研究人员同时检视该药品与化疗药物伊立替康联用的治疗效果。实验结果显示，仅用该药品的单轮治疗使得小鼠的中位生存率增加约11.5%，未观察到统计学上的显著差异，然而，当使用伊立替康单药使中位生存率增加了34.6%，使用该药品和伊立替康联合疗法治疗小鼠时，使中位生存率增加了55.4%。目前AOH1996在人体中的有效性、安全性还未验证，而一款药物进入 1 期临床试验，仍有 90% 的机率会以失败告终，因此AOH1996未来是否能在 I 期、II 期、III 期临床中成功突围还存在很大变数，大家还需要理性看待。但是不管怎么说该药品未来值得期待的创新药。其实对于通过抑制 DNA 修复发挥抗肿瘤作用不是一个新发现，我们现在经常使用的 PARP 抑制剂-奥拉帕利、尼拉帕利就是通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。笔者认为，该药品成为广谱、低毒神药可能性几乎没有，未来其定位有可能和 PARP 抑制剂定位相同，成为提高化疗疗效的辅助用药，而且前期临床也证实了其能提高伊立替康的作用效果。