氟班色林盐酸盐的作用与用途

背景及概述^[1][2][3]

Flibanserin 暂译名氟班色林，异名为氟立班丝氨，代号BIMT-17，中文化学名为3-［2-［4-［4-( 三氟甲基)苯基］哌嗪-1-］乙基］-1H-苯并咪唑-2-酮。由德国勃林格殷格翰制药公司研制，转让给美国Sprout 制药公司开发，此公司现已被Valeant 国际制药公司收购。氟班色林为非激素药物，用于治疗绝经期前妇女获得性、广义机能减退的性欲障碍(HSDD) 。女性性功能障碍(FSD) 包括缺乏参与性活动的动机、阴道润滑减少、达到性高潮的能力降低和与性交相关的疼痛等。FSD 是HSDD 最常见的形式，其定义为缺乏持续性或经常性的性幻想和欲望去从事性活动，导致个人的重大痛苦或家庭关系紧张及破裂。HSDD 不是任何医学治疗的结果，也不是由其他精神障碍所致。HSDD 的病因被认为涉及许多社会、心理和生物因素，并且可能是由于这些因素复杂的相互作用的结果。它可发生于各年龄段的女性。

在全球范围内，长期受低性欲困恼的女性占5.4%～ 13.6%，其中，绝经前女性( 18~55 岁) HSDD 的发病率约为10%。对其治疗一般采用心理疗法、认知行为疗法，以及激素药物疗法，以求达到的效果。曾建议经手术后绝经的中年妇女采用雌激素替代疗法或使用经皮睾酮( testosterone) 贴剂Intrinsa，但睾酮是雄激素，治疗后易发生不愉快的不良反应，如毛发过度生长、粉刺和男性化倾向等，并有药物剂量依赖性。替勃龙( tibolone) 曾用于绝经后妇女，但有增加年纪较大患者发生脑卒中的风险。脱氢表雄酮(DHEA) 也推荐用于治疗HSDD，但其安全性和有效性尚未明确，上述的药物治疗均未获得任何国家药政部门的认可。而氟班色林盐酸盐是新型的非激素类药物，对大脑关键性的神经递质起主要作用，具有改善HSDD 的功效。于2015 年8 月18 日获得美国食品药品管理局(FDA) 批准上市，商品名Addyi。

作用与用途^[1]

氟班色林适用于治疗绝经前妇女获得性、广义机能HSDD。其特征为性欲低下，导致个人苦恼或人际交往困难，这种症状非由物质或一般医疗状况所致的持续性或反复对性生活的欲望以及性幻想不足或完全缺失。氟班色林不具有增强性能力，不适用于绝经后妇女或在男性HSDD 的治疗。

用法用量^[1]

1）剂型与规格：口服片剂100 mg。

2）推荐剂量：临睡前口服100 mg，qd。若在清醒时服药，可能增加低血压、昏厥、意外损伤和影响中枢神经系统( central nervous system，CNS) 的风险，如引起抑郁、嗜睡和镇静等。

3）剂量缺失：如睡前遗忘服药，应在次日睡前继续服用。不允许加倍服药。

4）终止服药：连续服药8 周后，症状没有任何改善，可终止服药。

作用机制^[1]

氟班色林通过与5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 竞争性结合在突触后膜上的受体，使5-HT 不能发挥其抑制性欲的效应，促使中枢对性反应的抑制性减弱，提高刺激性欲的多巴胺水平，使兴奋性增高，从而达到治疗HSDD 的目的。

药效学^[1]

1）与受体结合：在体内，氟班色林对5-HT 受体有高亲和力。对5-HT1A

有激动活性，而对5-HT2A有拮抗活性，对5-HT2B、5-HT2C和多巴胺D4受体有中度拮抗活性。

2）与乙醇的相互作用：一项随机、单剂量、双盲交叉用于研究氟班色林与乙醇的相互作用，纳入25 例健康受试者，其中，男性23 例和绝经前妇女2 例。在此项研究中，每周分别有5 或6 次、7～10 次、11～15 次和16～21 次的饮酒史有68%，16%，8%和8%受试者。受试者接受氟班色林和乙醇合用的5 种给药方案之一：① 单服氟班色林100 mg；② 饮95% 乙醇0.4 g·kg－1，相当于含5%乙醇的2 罐340. 2 g ( 1 盎司= 28.35 g) 啤酒或2 杯141.8 g 含12%乙醇或2 杯

42.5 g 含80%标准度数的酒，饮用者体质量为70 kg；③饮95%乙醇0.8 g·kg－1，相当于4 罐含5%乙醇的340.2 g 啤酒或4 杯141.8 g 含12%乙醇或2 杯42.5 g含80%标准度数的酒，饮用者体质量为70 kg；④服用氟班色林100 mg 和95%乙醇0.4 g·kg－1；⑤服用氟班色林100 mg 和95%乙醇0.8 g·kg－1；氟班色林在临睡前服用，乙醇只早晨饮用，并在10 min 内消耗完。试验结果表明，接受氟班色林与乙醇的受试患者比单独服用氟班色林或乙醇有较高的嗜睡发生率，加不加服乙醇对氟班色林的药动学没有显著影响。

3）心脏电生理学：一项随机双盲、安慰药和单次剂量莫西沙星( moxifloxacin) 阳性药对照药的交叉研究，56 例健康男性和妇女受试者评价氟班色林对QT间期的影响。氟班色林组接受50 mg，bid( 相当于1 d的推荐剂量) 或100 mg，tid( 相当于1 d 推荐剂量的3倍) ，连续服药5 d。氟班色林及其代谢物的血浆浓度峰值对于心电图时间框架的测量，其QT 间期的延长无任何临床意义。氟班色林的剂量为100 mg，tid 与安慰药比较，心率增加的均数为1.7～3.2 次·min－1。

药动学^[1]

分别给予健康女性受试者单次口服氟班色林100 或250 mg( 为推荐剂量或推荐剂量的2.5倍) 后，其血药浓度峰值( Cmax) 与剂量成正比。服药后3 d达到稳态，与单次服用100 mg，时间曲线下的总面积( AUC0-∞) 增加1.4 倍。

1）吸收：绝经前健康妇女( n=8) 单次给予氟班色林100 mg 后，Cmax均数±标准差( standard deviation，SD) 为( 419 ± 206 ) ng · mL－1，AUC0-inf为( 1 543 ±511) ng·h·mL－1。达到Cmax的中位时间为0.7 h( 0.7～4.0) h。口服氟班色林的绝对生物利用度为33%。进餐时给予氟班色林50 mg，相当于推荐剂量的50%，增加药物的吸收量，减缓吸收速率。分别在进食低、中和高脂肪餐时服药，氟班色林的AUC0-inf分别增加117.7%( 106.9%～129.7%)，143.4%( 130.2%～ 157.9%) 和156.1%( 141.7%～171.9%)；与空腹比较，达到Cmax分别降低1.4%、升高12.3%和14.6%；达峰中位时间Tmax与空腹的0.8 h 比较，分别延长至1.5，0.9 和1.8 h。

2）分布：氟班色林约98%与人血清蛋白，主要是与清蛋白结合。

3）消除：氟班色林主要被CYP3A4 代谢，而CYP2C19 代谢率较低。体内外试验数据表明，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2D6 对氟班色林代谢所起的作用很小。单次口服14C-氟班色林溶液50 mg，尿中回收44%14C-氟班色林的总放射性，粪中回收51%。氟班色林被广泛代谢为至少35 种代谢物，大多数在血浆中仅有很低的浓度。两种主要的代谢物6，21-二羟基-氟班色林-6，21-二硫酸盐和6-羟基-氟班色林-6-硫酸盐，其结构特征与氟班色林相似，血浆药物浓度也相似，但都没有生理活性。

4）排泄：氟班色林终末端半衰期均数约11.0 h。

不良反应^[1]

3 项临床试验纳入3 554 例患者，完成24 周试验有2 588例，其中服用安慰药967 例，服用氟班色林不同剂量( 如50 mg，qd；50 mg，bid 或100 mg，qd) ，有2 588例，按完成治疗试验的人群统计，≥2%的不良反应是眩晕、嗜睡、恶心、疲乏、失眠和口干等。每项试验因患者条件不同，试验方案和统计方法各异，而有差异性的结果。

注意事项^[1]

1）禁饮含乙醇的饮品：氟班色林盐酸盐与乙醇同服有增加严重低血压和昏厥的风险。25 例健康受试者的试验表明，服药期间，饮用含乙醇饮品，有17.4%( 4 /23)男性受试者的收缩血压降低28~54 mmHg 和舒张血压降低24~46 mmHg；25. 0%( 6 /24) 受试者在饮用0.8 g·kg－1高含量乙醇饮品后，服氟班色林100 mg，发生体位性低血压，收缩血压降低22～ 48 mmHg，舒张血压降低0～27 mmHg，需要进行治疗干预。

2）风险评估和缓解策略(ＲEMS) 受限程序：氟班色林是在ＲEMS 受限程序下使用，此程序包括医生开处方必须纳入和完成训练认证程序；药房必须经认证程序，出售或发放药品只能凭经认证有处方权的医生所开的处方。

3）妊娠：未对妊娠妇女服用氟班色林的风险性和安全性进行评估，动物研究不排除对胎儿危害的潜能。不建议孕妇用药。

4）哺乳：鼠乳汁中能排泄氟班色林，尚不清楚人乳汁中是否存在氟班色林，是否影响哺乳喂养婴儿，或影响乳汁生成。建议在治疗期间不哺乳喂养婴儿。

5）肝损伤：有任何程度肝损伤患者均禁用氟班色林，肝损伤患者与正常功能患者比较，氟班色林接触量提高4.5 倍，增加低血压、昏厥和CNS 抑郁的风险。

制备^[2]

醋酸碘苯促进的苯甲醛、N-苯基羟胺和三甲基氰硅烷的一锅法反应首先构建氟班色林的重要骨架苯并咪唑酮结构，随后，与1，2-二溴乙烷反应得到中间体8，接着在浓盐酸中水解，得到中间体9，最后与哌嗪盐酸盐10 反应，以29% 总收率得到氟班色林11。氟班色林与盐酸成盐即得氟班色林盐酸盐。该方法具有原料价廉易得、副产物少、收率较高等特点。

主要参考资料

[1] 治疗女性性功能障碍药———氟班色林( flibanserin)

[2] 氟班色林的合成新方法

[3] 氟班色林( Flibanserin)