N-甲基脲的合成方法

简介

含氮杂环类化合物具有很高的生物活性，其中以吡啶、喹啉、吡咯等杂环最为常见，是许多医药的活性中间体、高分子节能材料及光电材料的重要物料来源。在六元杂环中最为常见的是N-甲基脲。N-甲基脲的氮原子含有孤对电子，导致氮原子有吸电子诱导效应和共轭效应，可以通过多种化学反应对其结构修饰，因此N-甲基脲是药物分子设计的热点，为新药研发的重要结构片段[1]。

合成

图1 N-甲基脲的合成路线

方法一：在搅拌下，将含有粗S-甲基N-己基硫代氨基甲酸酯（1.75 g，10 mmol）、1，4-二恶烷（5 mL）和30%NH3水溶液（4.53 g，80 mmol）的反应混合物在油浴中加热至70°C。通过GC和GC-MS分析监测反应的进展。2小时和4小时后，加入两份NH3，每份1.13克（20毫摩尔）。在减压下除去溶剂（H2O和1，4-二恶烷）。用冷（0°C）EtOAc（1-2 mL）洗涤粗产物N-甲基脲[2]。

方法二：在搅拌的同时向N，S-二甲基硫代氨基甲酸酯（g 15.75。摩尔0.15），将混合物加热至65°C，同时搅拌。反应产生甲硫醇，被氢氧化钠水溶液吸收。通过薄层色谱法（SiO2；洗脱液：CHCl3/CH3OH，9.8:0.2）监测反应过程。反应在3小时内完成。通过旋转蒸发器蒸馏水，然后通过加入氯仿并随后蒸馏将固体产物完全干燥。得到10.99克产物，其纯度为97%。在0°C下用4-5ml无水二恶烷洗涤粗残留物后，得到g 10.66（产率96%）纯N-甲基脲，MS:m/e74；1H NMR（DMSO-d6）：δ=2.46（d，J=5.00Hz，3H，CH3），5.49（s，2H，NH2），5.85ppm（放大的s，1H，NH）。

图2 N-甲基脲的合成路线

配备一个2000毫升的四颈双玻璃壁反应器（加水），配有机械搅拌器（由一个四叶涡轮组成）、冷凝器、滴液漏斗和温度计。将无水胺（0.5摩尔）置于反应器中的600毫升二氯甲烷中。在氮气环境中剧烈回流下，在90分钟内滴加CCSC溶液（1.05–1.25 M）。通过GC监测反应的进展。将反应在回流温度下再维持2小时，此时HCl的析出停止。对二氯甲烷（~250ml）进行部分蒸馏，以去除任何溶解的HCl。从烧瓶中取出烷基/芳基羰基亚磺酰氯，放入均压加料漏斗中。将10.55 g（0.17 mol）硼酸、58.5 g（1.0 mol）NaCl、5.73 g（0.145 mol）NaOH和250 mg（4.55 mM）TEBA溶于600 ml水中。在25°C下，将溶液的pH值保持在10.0和10.5之间。将溶液和62mg（0.11mM）TEDA在300ml二氯甲烷中的溶液置于搅拌的反应烧瓶中。通过使用水循环并在1600 rpm下搅拌，将反应混合物的温度稳定在30°C。在25分钟内滴加烯基/芳基羰基亚磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。将反应混合物的温度保持在40°C，并继续剧烈搅拌。继续搅拌6小时。在整个反应过程中保持水层pH高于9.0。沉降15分钟后去除下部有机层，并用连接到冷凝器和收集器的蒸馏头更换回流冷凝器。通过真空蒸馏除去水和挥发性杂质。用200ml二甲基甲酰胺提取残留物并结晶，得到产物N-甲基脲。

参考文献

[1]戴立言,李永进, N-甲基脲的合成[J].中国医药工业杂志,2002(09):15-16.

[2]Artuso, Emma; et al. Preparation of mono-, Di-, and trisubstituted ureas by carbonylation of aliphatic amines with S,S-dimethyl dithiocarbonate. Synthesis (2007), (22), 3497-3506.