氨奈菲特的应用

背景及概述^[1]

萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA 的能力，越来越多的研究显示萘二甲酰亚胺及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，其对DNA分子具有较高的亲和力，能通过插入作用与DNA结合，在体外抑制肿瘤细胞生长的实验中展现出微摩尔级别的IC50，但它们对正常细胞的毒副作用也较大。目前，已进入临床研究的萘酰亚胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特 (amonafide)、依利萘法德(elinafide)和双萘法德(bisnafide)。已有的研究表明，氨萘非特对乳腺癌的研究曾进入II期临床，但作为化疗药物，其对人骨髓具有一定的不良反应；在体内易被N-乙酰基转移酶 II(NAT2)乙酰化生成N-乙酰氨萘非特，该乙酰化产物因个体差异在体内代谢会产生不确定的毒副作用，使其目前停留于Ⅲ期临床研究。因此，期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。

制备^[1]

氨萘非特按下述方法合成：

1) 取1，8-萘二甲酸酐(5g，0.025mol)加入到20ml浓H₂SO₄，冰浴搅拌，缓慢滴加混酸 (1.57g(0.025mmol)浓HNO₃+5ml浓H₂SO₄，浓H₂SO₄缓慢加入 HNO₃中)，反应温度不超过20℃。滴加完毕后，缓慢恢复至室温搅拌90min， 反应结束后，倒入冰水中，过滤，然后用冰醋酸重结晶得到中间产物1，编号为：MX-1。

2) 取中间产物MX-1(1mmol)加入5ml无水乙醇，加热至65℃，加入 2mmol N，N-二甲基乙二胺，加热至78℃回流45min至1h，反应结束后，将反应体系逐渐冷却至5℃，有灰色沉淀析出，过滤沉淀，使用正己烷洗涤2次，每次5ml。使用无水乙醇洗涤2次，每次5ml，得到中间产物2。

3)取中间产物MX-A2 1mmol，加入到3ml无水乙醇中，加入适量 10％Pd/C，加热至 65℃，加入5mmol三乙胺和4.8mmol甲酸(快速加入)，反应升温至80℃，反应时间1.5h。反应 结束后趁热过滤，用尽量少的无水乙醇冲洗滤饼。反应冷却至5℃，有沉淀析出，过滤，使用 无水乙醇和正己烷各洗涤两次，每次5mL，真空干燥即得到氨萘非特。

对所得氨萘非特进行鉴定：

(1)核磁共振氢谱和碳谱数据分别如下所示：

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.96(d，J ＝2.2Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，5.99(s， 2H)，4.13(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.20(s，6H).

¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ164.18，164.00，148.33，133.99，131.93，127.39， 125.88，122.98，122.20，121.03，112.18，99.98，56.99，45.87，37.97.

(2)电喷雾质谱：ESI-MS m/z：284.1[M+H]⁺.

主要参考资料

[1] CN201711467387.1 一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用