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3-氯-2-甲基苯基硼酸的应用

发布日期:2020/1/14 8:36:46

概述[1]

3-氯-2-甲基苯基硼酸又称(3-氯-2-甲基)苯硼酸;2-甲基-3-氯苯硼酸,性状为白色固体粉末,是一种用途非常广泛的化工中间体,广泛应用于医药以及其他精细化工产品的合成。


3-氯-2-甲基苯基硼酸

应用[3]

3-氯-2-甲基苯基硼酸可用于3-氯-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯的制备:

氮气保护下,向双颈烧瓶中加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(20mg,0.03mmol)、2,2’-二联吡啶(9.37mg,0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g,9.26mmol),之后加入15mL四氢呋喃,室温搅拌10min,反应体系变为墨绿色,再加入3-氯-2-二甲氧基甲苯(1.88g,12.35mmol),升温至70℃,回流反应8h。反应完全后浓缩旋干,经硅胶色谱柱分离得到3-氯-2-甲基苯基硼酸频(2.23g,65%)。

3-氯-2-甲基苯基硼酸频是一种重要的有机合成中间体,在药物合成及基础科研领域中有广泛应用。例如,在拓扑异构酶II抑制剂PF-03941275,AMPA受体增效剂LY451395,非肽类生长激素促分泌素SM-130686,Merck公司研发的一种缓激肽拮抗剂的合成中都使用了芳基频哪醇酯。

制备[2]

(1)缩醛制备:氮气条件保护下,在1000mL三口烧瓶中加入40g3-氯-2-甲基苯甲醛、25g乙二醇、250ml甲苯、4g对甲苯磺酸,加热回流分水,反应结束后用质量浓度为30%碳酸钾溶液洗涤,干燥、脱溶,精馏后得到3-氯-2-甲基苯甲醛缩乙二醇纯品40g,收率为82%。

(2)锂化:氮气保护下,在1000mL干燥的三口烧瓶中,加入上述制得的2-甲基-5-溴苯甲醛缩乙二醇,加入400ml四氢呋喃,降温到-80℃,然后滴加正丁基锂96ml,滴加过程保持-80℃,滴加完毕后进行保温反应,控制反应温度为-80℃,制得苯基锂化物中间体。

(3)硼化:得到的苯基锂化物降温至-80℃,将60g硼酸三丁酯液体滴加至上述制得的苯基锂的溶液中,滴加完毕后进行保温反应,保温反应温度为-80℃。反应结束后向反应体系中加入质量浓度10%的盐酸搅拌,搅拌过程中缩醛自动脱保护,将反应液的PH值调到1~2,然后静置分层,经萃取,合并有机层,干燥,脱溶,补加水然后旋干脱溶,将生成的丁醇旋掉,得到26.4g 3-氯-2-甲基苯基硼酸粗品,收率为80%。

(4)纯化:在500ml锥形瓶中加入26.4g3-醛基-4-甲基苯硼酸粗品,加乙酸乙酯热熔,再加入100ml石油醚、冷却、结晶、离心得23.07g 3-氯-2-甲基苯基硼酸产品,收率为70%。

主要参考资料

[1] 洪晓波, 曾奎, 雷金秀, 平丽, & 余露山. (2018). Lc-ms/ms测定大鼠血浆中4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸及其毒代动力学研究. 中国现代应用药学(1).

[2] 李焕焕, 盖永健, 高青, & 赵杰. (2016). 4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸的急性毒性研究. 实用预防医学, 23(2), 226-228.

[3] J.奥彭海默. (2014). 分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法. CN103814034A.