3-氯-2-甲基苯基硼酸的应用

概述^[1]

3-氯-2-甲基苯基硼酸又称(3-氯-2-甲基)苯硼酸;2-甲基-3-氯苯硼酸，性状为白色固体粉末，是一种用途非常广泛的化工中间体，广泛应用于医药以及其他精细化工产品的合成。

3-氯-2-甲基苯基硼酸

应用^[3]

3-氯-2-甲基苯基硼酸可用于3-氯-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯的制备：

氮气保护下，向双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(20mg，0.03mmol)、2，2’-二联吡啶(9.37mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL四氢呋喃，室温搅拌10min，反应体系变为墨绿色，再加入3-氯-2-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至70℃，回流反应8h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3-氯-2-甲基苯基硼酸频(2.23g，65％)。

3-氯-2-甲基苯基硼酸频是一种重要的有机合成中间体，在药物合成及基础科研领域中有广泛应用。例如，在拓扑异构酶II抑制剂PF-03941275，AMPA受体增效剂LY451395，非肽类生长激素促分泌素SM-130686，Merck公司研发的一种缓激肽拮抗剂的合成中都使用了芳基频哪醇酯。

制备^[2]

(1)缩醛制备：氮气条件保护下，在1000mL三口烧瓶中加入40g3-氯-2-甲基苯甲醛、25g乙二醇、250ml甲苯、4g对甲苯磺酸，加热回流分水，反应结束后用质量浓度为30％碳酸钾溶液洗涤，干燥、脱溶，精馏后得到3-氯-2-甲基苯甲醛缩乙二醇纯品40g，收率为82％。

(2)锂化：氮气保护下，在1000mL干燥的三口烧瓶中，加入上述制得的2-甲基-5-溴苯甲醛缩乙二醇，加入400ml四氢呋喃，降温到-80℃，然后滴加正丁基锂96ml，滴加过程保持-80℃，滴加完毕后进行保温反应，控制反应温度为-80℃，制得苯基锂化物中间体。

(3)硼化：得到的苯基锂化物降温至-80℃，将60g硼酸三丁酯液体滴加至上述制得的苯基锂的溶液中，滴加完毕后进行保温反应，保温反应温度为-80℃。反应结束后向反应体系中加入质量浓度10％的盐酸搅拌，搅拌过程中缩醛自动脱保护，将反应液的PH值调到1～2，然后静置分层，经萃取，合并有机层，干燥，脱溶，补加水然后旋干脱溶，将生成的丁醇旋掉，得到26.4g 3-氯-2-甲基苯基硼酸粗品，收率为80％。

(4)纯化：在500ml锥形瓶中加入26.4g3-醛基-4-甲基苯硼酸粗品，加乙酸乙酯热熔，再加入100ml石油醚、冷却、结晶、离心得23.07g 3-氯-2-甲基苯基硼酸产品，收率为70％。

主要参考资料

[1] 洪晓波, 曾奎, 雷金秀, 平丽, & 余露山. (2018). Lc-ms/ms测定大鼠血浆中4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸及其毒代动力学研究. 中国现代应用药学(1).

[2] 李焕焕, 盖永健, 高青, & 赵杰. (2016). 4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸的急性毒性研究. 实用预防医学, 23(2), 226-228.

[3] J.奥彭海默. (2014). 分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法. CN103814034A.