氯甲酸正己酯的合成与测定

背景技术

氯甲酸正己酯是一种化学产品，其分子式为C₇H₁₃ClO₂，主要用于用作有机合成试剂，是多种药品的原料。目前国内没有关于氯甲酸正己酯的制备方法，完全依靠进口。而国外通过光气法生产时，通常整个反应温度保持恒定，但是这样制作的产品杂质含量较多，产品收率较低。因为正己醇会与产物氯甲酸正己酯发生副反应生成碳酸二正己酯。

由于氯甲酸正己酯属于酰氯化合物，它具有警示结构基团，在药物生产、运输及储存过程中可能生成具有遗传毒性和致癌性的杂质，患者即使摄入剂量很低也会面临很高的基因毒性风险。各国监管机构对药物中残留酰氯化合物的检测十分重视，因此在药物研发阶段需要对其进行充分研究以制定有效的质量控制策略。因此，需要找到一种可以准确测定氯甲酸正己酯中的异构体及有关物质含量的方法，衍生化是一种有效的策略。

合成方法

投300g正己醇于500ml四口反应瓶，搅拌下调节低温恒温反应浴，将反应瓶中物料温度降至-15℃左右，当反应瓶中物料温度降至-15℃左右时，通过流量计通入光气495g，通光前期反应温度会上升较快，通过调整光气流量(前期一般小于40g/h)控制通光温度不超过-10℃，以保证碳酸二酯尽量少的生成。随着光气的累计吸收，物料温度逐渐下降，通光流量可以逐渐增加至60g/h，流量过大，光气不易全部吸收而损失较多。通光过程中升温应保持匀速、缓慢。控制正己醇与光气的摩尔比为1︰1.7。当光气流量累计至495g时，停止通光，物料匀速、缓慢升温至28℃±2℃，并保温2小时。保温完毕，控制温度15℃±2℃通氮气除去过量的光气与氯化氢，得到合格的氯甲酸正己酯产品，含量98.5％～99.0％，收率均大于97％。

检测方法

使用4‑硝基苯酚与氯甲酸正己酯衍生检测异构体和使用硼氢化钠超声反应针对性快速高选择性还原衍生氯甲酸正己酯检测有关物质。利用氯甲酸正己酯在加入三乙胺作为缚酸剂在二氯甲烷中，在与4‑硝基苯酚反应后，得到的衍生物具有紫外吸收的特点，然后使用十八烷基硅烷键合硅胶柱进行色谱分离，用高效液相色谱仪进行检测氯甲酸正己酯异构体。

而针对氯甲酸正己酯的分解产物及其它无紫外吸收杂质，本发明利用氯甲酸正己酯与硼氢化钠反应在乙腈中生成甲酸己酯衍生物，然后使用6％氰丙基苯‑94%二甲基硅氧烷的中等极性毛细管色谱柱进行分离，用气相色谱法进行分析检测。

参考文献

［1］湖南国发精细化工科技有限公司. 一种光气法合成氯甲酸正己酯的方法CN202010525128.5[P]. 2020-09-15.

［2］常州制药厂有限公司. 一种氯甲酸正己酯的衍生化分析方法:CN202210731071.3[P]. 2022-12-23.