甲氢睾酮合成工艺

背景技术

甲氢睾酮(CAS：1424‑00‑6，别名：美睾酮、雄甾烷醇酮)在市场上是最古老的一种蛋白同化雄性类固醇。用于治疗男性性腺功能减退及精子减少性不育症。现有的美睾酮制备方法主要路线有两条，条路线为：ADD(雄二烯二酮)经过7步合成反应生成甲氢睾酮。该路线存在的问题在于，ADD系以4AD(雄烯二酮)经过发酵后在1 ,2位形成双键得到，导致ADD的成本就较高，从而影响了整条路线的工艺经济性，此外1，2位环氧以及开环反应存在一定危险性且收率都不太理想，因此整体经济性不高。第二条路线以表雄酮为原料，再经过氧化、醚化还原水解、上脱溴、格氏后精制生成甲氢睾酮。该路线中，作为原料的表雄酮同样可以由4AD合成制备，氧化反应中更多的是使用铬酐或者双氧水等作为氧化剂。但是铬酐或者双氧水都有较大得危险性，前者容易造成环境污染，后者爆炸风险较高。醚化还原酸解反应中，传统工艺是醚化反应终止后，先进行浓缩甲醇，后在固液分离，但是醚化物稳定性不好，容易分解，必须尽快投入下一步还原反应， 因此采用分步合成的方式会产生中间过程脱溶时物料损失，母液增多等问题。在上、脱溴反应中，经过研究发现现有技术中存在反应不完全的问题，大约10％的原料无法发反应完全从而影响了产品的总收率。基于现有技术中存在的上述诸多问题，对以表雄酮为起始原料的甲氢睾酮制备方法进行进一步改进以提高反应总收率成为现有技术中亟待解决的问题。

制备方法

1)氧化反应：将化合物I溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液，降温至20℃~5℃，滴加次氯酸钠溶液，加入时间控制在1～1.5h，滴毕于20℃~25℃保温反应至反应完全，静置分层，浓缩有机相至无二氯甲烷馏出液，加水水析，降温至10～15℃，离心、水洗至中性，甩干，65℃~70℃干燥，得化合物II； 

2)醚化还原水解反应：将化合物II溶于甲醇，控制温度至20℃~25℃，加入对甲苯磺酸反应至完全得到化合物III，反应体系中直接加入氢氧化钠水溶液中和至pH7~8，再缓慢加入固体硼氢化钾于30 ℃~35℃保温反应至反应完全，然后加入盐酸溶液，温度控制在30℃~35℃反应3小时，得到化合物IV，反应完全后，减压浓缩甲醇至无馏出液，加水水析、降温、过滤、水洗，分离、干燥得到化合物V； 

3)上脱溴反应：将化合物V和盐酸乙醇加入二氯甲烷溶解、降温、控温10℃~15℃下加入溴素，15℃~20℃保温反应2小时，后升温至25℃~30℃保温反应2小时至反应完全；加入碳酸氢钠水溶液中和，分层后有机层浓缩二氯甲烷至干得化合物VI，再向反应器中直接加入DMF溶解化合物VI，加入碳酸锂和溴化锂，搅拌加热至80℃~85℃反应至完全，加水降温20℃~25℃析晶，过滤，水洗至中性，分离、60℃~65℃干燥得化合物VII； 

4)格氏反应：将化合物VII加入四氢呋喃中，降温至0℃~5℃，加入氯化亚铜，于0℃~5℃缓慢加入甲基氯化镁，滴毕，于5℃~10℃保温反应至反应完全后，于20℃以下缓慢加入质量百分比 5％~10％的稀盐酸分解并中和多余的格式试剂，加毕，浓缩至无四氢呋喃馏出液，加水降温至20℃以下，抽滤，水洗至中性，甩干，干燥温度60~65℃，干燥得美睾酮粗品； 

5)精制将甲氢睾酮粗品溶于丙酮，加入活性炭，回流脱色30~45min，过滤除去活性炭，浓缩至糊状降温至‑2~‑5℃待析晶完全后抽滤，以低于10℃冰丙酮淋洗，抽干、滤饼于60℃~65℃干燥得精制甲氢睾酮。

参考文献

［1］江西君业生物制药有限公司. 一种美睾酮的制备方法:CN202111635894.8[P]. 2022-04-26.