4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐的合成

简介

4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐作为一种有机缚酸剂，在农药、医药、化工等行业广泛应用于氯化氢的脱除，其在药物化学领域、有机化学领域、材料领域等有着广泛的应用。4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐也是抗精神病药物的工艺研究中关键的药物中间体[1]。

合成

图1 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐的合成路线

方法一：将100克2-噻吩基乙胺加入到配备有用于共沸去除水的dean-stark组件的1升反应容器中。加入二氯乙烷（600mL）并将混合物搅拌5分钟。加入26.4g多聚甲醛并将反应物质加热回流。连续除去反应中形成的水。4小时后，将反应物质冷却至30℃，并加入133mL 6.6N盐酸在二甲基甲酰胺中的溶液。将反应物质加热至70℃，持续4小时。反应冷却至15℃，抽吸过滤并用二氯乙烷洗涤。将获得的固体在50°C的烘箱中干燥。获得124克（90%）的4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐[2]。

方法二：在配有温度计和机械搅拌器的2升4颈烧瓶中，在25°C（±5°C）下将2-噻吩基乙胺（100g，0.79摩尔）加入二氯甲烷（600毫升）中，搅拌5-10分钟。向反应物质中加入多聚甲醛（26.4 g，0.88摩尔），并在40至45°C下共沸回流4至6小时。将反应冷却至室温，并在25°C（±5°C）下向反应物质中加入7%盐酸的N，N-二甲基甲酰胺（200 ml）。在70°C（±5°C）下搅拌反应物料4-6小时。将反应冷却至15°C（±2°C），搅拌8-10小时以结晶。过滤产品并用冷冻二氯甲烷洗涤。在30至40°C的真空下干燥材料，得到4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐。产量120g；纯度99%。

图2 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐的合成路线

将2M NaOH（9.54mL）加入噻吩43（188 mg，0.95 mmol）的甲醇（28.9mL）溶液中，将所得溶液加热回流12小时。用Et2O（3×5mL）萃取有机物，用Na2SO4干燥，然后浓缩至~5 mL。加入4M HCl的二恶烷溶液（pH 1）以沉淀粗化合物。过滤固体，用冰冷的Et2O（5 mL）洗涤，并从i-PrOH（~8 mL）中重结晶，得到白色结晶固体的4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐。

参考文献

[1]何甫长, 4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-C]吡啶盐酸盐. 浙江省,临海市利民化工有限公司,2012-09-02.

[2]Valeriano, Merli; et al. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel. United States, US20040024012 A1 2004-02-05.