吲哚啉-2-羧酸的制备

背景及概述

吲哚啉是一种重要的化工、医药中间体,应用于染料、医药等领域,多用于合成吲哚啉类的衍生产品。吲哚啉-2-羧酸，别名二氢吲哚-2-甲酸。呈类白色至浅棕色粉末，熔点为 168 ℃。吲哚啉-2-羧酸是典型的手性化合物，对映异构体分为 R型和 S 型，手性位点是吡咯烷结构二号位的碳原子，图 1为其结构式。这两种构型的理化性质上基本相似，但只有 S 型的异构体可作为相关药物的中间体。(S)-吲哚啉-2-羧酸是合成降压药培哚普利（Perindopril）的重要中间体，是一种 ACE 的前药酯。该药物不仅具有降低血压的作用，还能改善内皮功能，使血管结构功能正常化。

图 1 吲哚啉-2-羧酸结构式

制备

目前，合成吲哚啉-2-羧酸以化学法为主，主要有不对称还原、不对称氢化、重结晶及手性源合成法。以 L-苯丙氨酸为手性源，在硫酸/硝酸脲和碳酸钾的协同作用下，硝基胺化得到6-硝基-吲哚啉-2-羧酸，用盐酸和催化剂 Pd/C 脱硝基得到吲哚啉-2-羧酸，该方法收率为 42% [1] 。但该法成本高，且收率低，能耗大。将硼氢化钠和 D-(+)-脯氨酸作为手性助剂和还原剂，光学选择性还原硝基苯基丙酮酸，得到(S)-α-羟基苯丙酸，其产率约为 85%。将合成的(S)-α-羟基苯丙酸氯化，把硝基还原成胺基，能在碱水溶液中成环，得到吲哚啉-2-羧酸。

实验操作：

取吲哚啉-2-羧酸乙酯（1 mol/L）20 °C，1000 rpm 催化反应 5 min。添加 50 μL 6M HCL 终止反应，之后加入 950 μL 乙酸乙酯充分震荡混匀萃取反应物。反应液在 10000 rpm 离心 1 min，吸取 700 μL 上层有机相，真空旋干后加入1 mL的流动相溶解产物。产物吲哚啉-2-羧酸的生成量通过HPLC测定。HPLC 检测条件如下，流速 1 mL/min，UV 设置 237 nm，柱温 25 ℃，进样量 10μL。

参考文献

[1] 张苗, 夏建胜, 吕宏初, et al. (S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺研究[J]. 化工生产与技术, 2014,21(002): 30-2.